אבץ, קובי עזרא

האבץ משותף בלמעלה מ-300 תגובות ביוכימיות בגוף. אבץ הוא מיקרו-נוטריינט חיוני המעורב רבות במטבוליזם של החלבונים, השומנים, חומצות גרעין ותעתוק גנים.[4] 

תפקיד האבץ בגוף האדם הוא נרחב ברבייה, תפקוד חיסוני ותיקון פצעים. ברמה המיקרו-תאית, יש לאבץ השפעה משמעותית על תפקודם התקין של מקרופאגים, נויטרופילים, תאי קילרז טבעיים ופעילות משלים.[5, 6, 7] 

האבץ הוא אחד מיסודות הקורט הנפוצים יותר בגופנו, אך למרות זאת אין לנו מאגרים בכמויות משמעותיות לאחסון זמין למינרל נחוץ זה ומכאן ניתן להבין שנחוצה צריכתו הקבועה מהתזונה או תוסף תזונה. 

חשיבות האבץ לספורטאים

התפלגות האבץ בגופנו

60% מכלל תכולת האבץ בגוף נמצאים בשרירי השלד ו-30% נמצאים במסת העצם, כאשר אבץ פלזמה מייצג פחות מ-1%. (לכן בדיקות דם לא תמיד מייצגות את מאגרי האבץ בגופנו). 

ריכוזים גבוהים נמצאים בכורואיד העין ובנוזלים של הערמונית. בפלסמה בדם, אבץ נקשר ומועבר באמצעות אלבומין וטרנספרין.

מחסור באבץ

גופנו מכיל 2 גרם אבץ בממוצע. בגוף האישה כ-1.5 גרם ובגבר 2.5 גרם. 

מחסור באבץ הוא בעיה בריאותית מרכזית בעולם, במיוחד במדינות מתפתחות, ומכאן שהוא מוגדר ע"י ארגון הבריאות העולמי כגורם עיקרי תורם מחלות [8, 9]. מחסור באבץ יכול לגרום לפגיעה בגדילה ובהתפתחות הגופנית, הפרעה בתפקוד המיני, עלייה במדדי דלקת, תסמינים במערכת העיכול ו/או מעורבות עורית.[6]

מחסור באבץ הוכר לראשונה כגורם לגמדות תזונתית במזרח התיכון [27, 28] . הדבר יוחס לצריכת פיטאטים גבוהה.

מחסור באבץ נראה בדרך כלל באזורים מתפתחים אשר ניתן לייחס לתת תזונה; עם זאת, באזורים מפותחים, נמצא שהוא קשור להזדקנות ולמחלות כרוניות רבות. 

מחסור באבץ יכול להיות נרכש או תורשתי. מחסור נרכש יכול להתרחש כתוצאה מירידה בצריכה, חוסר יכולת לספוג את המיקרו-נוטריינט, ביקוש מטבולי מוגבר או אובדן יתר. לחולים עם צורה נרכשת של מחסור באבץ יש בדרך כלל שילוב של גורמים שונים, כגון:

גורמים תזונתיים לחסר באבץ: הימנעות מצריכת בשר, צריכה עודפת של פיטאטים (שנמצאים בקטניות, זרעים, מוצרי סויה ודגנים מלאים), או אוקסלטים (נמצאים בתרד, במיה, אגוזים ותה). 

מחלות כרוניות הגורמות לחסר באבץ: נוכחות של מחלות כרוניות (מחלות כרוניות במערכת העיכול, סוכרת, מחלת כבד, אנמיה חרמשית, מחלת כליות, צריכת אלכוהול מופרזת, זיהום ב-HIV) או מחלות כרוניות וזיהומים. [10, 11, 12, 13, 14, 15]

ספיגת האבץ יורדת עם צריכת פיטאטים, סידן, פוספט וברזל. ניתן לראות צריכה בלתי מספקת עם תזונה פרנטרלית בלעדית, דיאטות צמחוניות קפדניות ואנורקסיה נרבוזה. הסיבות לספיגה לבלתי מספקת כוללות את מחלת קרוהן ובעקבותיה חוסר ספיגה של המעי הדק, תסמונת המעי הקצר, נגיעות תולעי קרס ואי ספיקת לבלב.[16]

גם תרופות יכולות לעכב את ספיגת האבץ, כמו: פניצילאמין, משתנים שונים, אנטיביוטיקה מסוימת ונתרן ולפרואט. 

עלייה בדרישה לאבץ בגוף

עלייה בדרישת המינרל אבץ בגוף נוצרת במצבים שונים כמו למשל היא במהלך ההריון וההנקה.[8] דרישות האבץ עולות עד פי שניים בזמנים אלו ומתרחשים עד 2 מ"ג ליום של אובדן, הנמשך עד חודשיים לאחר הלידה. פגים זקוקים לרמות אבץ גבוהות יותר בגלל מאגרים בלתי מספקים, ירידה בספיגה במעיים וקצב חילוף חומרים גבוה יותר.[17]

איבוד אבץ ודרישה מוגברת ניצרת עקב מצבים כמו: כוויות, המודיאליזה, המוליזה (פירוק תאי דם אדומים), שלשולים או איבוד בדרך השתן עקב שימוש באלכוהול או בתרופות משתנות.[9] הנ"ל יגרמו למחסור לאורך תקופה של חודשים. הגוף מנסה לפצות ע"י ספיגה מוגברת במערכת העיכול וגם ע"י ניצול המאגרים הקטנים בשרירי השלד, בעצמות, בשיער, בכבד, במוח ובעור.[18]

Acrodermatitis enteropathica היא צורה תורשתית של מחסור באבץ כתוצאה מפגיעה בספיגה.[19] זוהי מחלה נדירה עם שכיחות המוערכת ב-1 ל-500,000. זה מתרחש כמוטציה אוטוזומלית רצסיבית של הגן SLC39A4 על כרומוזום 8q24.3 המקודד לטרנספורטר Zip4.

אבץ במזון

אבץ מצוי בזרעי דלעת, בשר, ביצים, גבינות, קטניות וטופו. אך יש חציין כי אנו סופגים בממוצע כ- 20 עד 40 אחוז בתכולת האבץ שבמזון. 

מזונות מעולם הצומח עשירים באבץ: 

טחינה - 3.5-1.5 מ"ג לכף טחינה גולמית

גרעיני דלעת (המכונים גם גרעינים לבנים) - 7.6 מ"ג למאה גרם

גרעיני חמנייה (המכונים גם גרעינים שחורים) - 5 מ"ג למאה גרם

פיסטוקים – 2.2 מ"ג למאה גרם

אגוזי קשיו – 5.4 מ"ג למאה גרם

שקדים – 3.4 מ"ג למאה גרם

עדשים וחומוס מבושל - 2.5 מ"ג לכוס

שעועית אזוקי מבושלת – 4.1 מ"ג לכוס

טופו – 4-1.6 מ"ג לכוס

קמח שיפון כהה – 6.4 מ"ג לכוס

קמח חיטה מלא – 3.6 מ"ג לכוס

דוחן מבושל – 2.2 מ"ג לכוס

קינואה מבושלת – 1.6 מ"ג לכוס

שיבולת שועל (קוואקר) מבושל - 1.2 מ"ג לכוס

אורז מבושל 1.2-0.8 – מ"ג לכוס

פירות וירקות עליים ירוקים יש ריכוזים נמוכים בהרבה של אבץ בשל תכולת המים הגבוהה שלהם..

בשר אדום רזה, דגנים מלאים וקטניות מספקים את הריכוזים הגבוהים ביותר של אבץ, בדרך כלל בטווח של 2.5-5.0 מ"ג/100 גרם משקל גולמי. בהשוואה לדגנים מזוקקים (המכילים עד 5.0 מ"ג/100 גרם, לעומת 1.0 מ"ג/100 גרם).

זמינות ביולוגית של אבץ - מעכבים ומשפרים

המעכב העיקרי של ספיגת אבץ בתזונה היא כאמור חומצה פיטית המצויה בקטניות, דגנים לא מזוקקים, זרעים ואגוזים. פיטאט יוצר קומפלקס בלתי מסיס ע"י קומפלקס עם אבץ, עיכוב ספיגה. היחס המולארי של פיטאט לאבץ בתזונה שימש כדי לחזות זמינות ביולוגית של אבץ, ויחסים גדולים מ-15 נקשרו למצב אבץ לא אופטימלי. 

ניתן להתגבר על ההשפעה המעכבת על ידי טכניקות עיבוד מזון המשתמשות באנזימים או בעיבוד תרמי כדי להידרוליזה של חומצה פיטית.11 גרגר החיטה מכיל את האנזים פיטאז המפרק פיטאט במהלך תסיסת שמרים, והחום במהלך האפייה הורס למעלה מ-50% מהפיטאט ב לחמים מחמצת מלא או לחמי מחמצת שמרים.10 השרייה והנבטה של שעועית, דגנים וזרעים מפחיתים גם הם פיטאטים.12 שיטות עיבוד מודרניות כמו תפיחה ותסיסה משיגות לרוב יחס מולארי של פיטאט לאבץ של מתחת ל-12, כך שהזמינות הביולוגית פחותה. בעיה.13 ספיגת אבץ מכמה דיאטות המבוססות על קטניות (למשל, שעועית לבנה וחלבון תורמוס) דומה לתזונה מבוססת חלבון מן החי למרות תכולת פיטאטים גבוהה יותר בקטניות.1 בשל שיטות העיבוד המודרניות והמגוון הרחב של צמחים -מזונות שמקורם באבץ, מחסור באבץ נוטה פחות להוות בעיה בתזונה צמחונית מערבית בהשוואה לתזונה צמחית במדינות מתפתחות.

אבץ במזון טבעוני צמחוני

חומצה פיטית - המצויה בדגנים מלאים, בסובין, בירקות טריים ובקטניות פוגעת בספיגת האבץ. אולם תהליכי עיבוד המזון, כבישול, אפייה, השריה, הנבטה והתפחה, מחלישים את ההשפעה של החומצה הפיטית. 

פיטאטים (צורת האחסון של זרחן בצמחים) קושרים מינרלים כמו אבץ (גם ברזל וסידן) במעי ויוצרים קומפלקס בלתי מסיס המעכב את ספיגת האבץ. 

המינרל סידן מפריע לספיגת האבץ, לכן יש להפריד בין אכילת מזונות המכילים סידן ובין מזונות המכילים אבץ. וכשצורכים תוסף סידן, לא מומלץ ליטול אותו עם הארוחה או עם אבץ. 

במספר מחקרים לא נמצאו הבדלים משמעותיים בספיגת אבץ כאשר סידן הוסף לפורמולת חלב פרה לתינוקות בהשוואה לרמה הרגילה של סידן.

בהשוואה של לחם לבן ולחם מקמח מלא, תכולת האבץ הגבוהה בהרבה של לחם מלא גרמה ליותר אבץ שנספג באופן כללי, למרות שהזמינות הביולוגית הייתה חצי מזו של הלחם הלבן.

רכיבי תזונה המגבירים את ספיגת האבץ

אז אתם בטח שואלים מה עושים? אז כך ישנן חומצות אמינו המכילות גופרית (ציסטאין ומתיונין, המצויים במגוון של זרעים, אגוזים, דגנים וירקות) וחומצות הידרוקסיות (חומצת לימון המצוי בפירות הדר, חומצת חלב בחלב חמוץ, חומצה מאלית בתפוחים, חומצה טרטרית בענבים) נקשרים לאבץ ומגבירים את ספיגתו. 

חומצות אורגניות הקיימות במזונות או המיוצרות במהלך התסיסה יכולות גם לשפר את ספיגת האבץ, אך כנראה עושות זאת במידה פחותה מאשר בספיגת ברזל. 

רמות גבוהות יותר של חלבון בתזונה משפרות את ספיגת האבץ, שכן אבץ נקשר לחלבונים. סוגים שונים של חלבון משפיעים על ספיגת אבץ בדרכים שונות. 

לקזאין בחלב יש השפעה מעכבת על ספיגת אבץ, בעוד שחלבון סויה לא עושה זאת, הזמינות הגדולה יותר של אבץ מחלב אם בהשוואה לחלב פרה, שיש לו תכולת קזאין גבוהה בהרבה מחלב אם, היא דוגמה לאופן שבו משפיעה עיכול חלבון. ספיגת אבץ.

לעומתם מזון המכיל אבץ שמקורו בעולם החי זמין יותר לגופנו. 

בשר בקר, סינטה 170 גרם 8 מ"ג, בביצה גדולה יש כ-0.6 מ"ג, 

אבץ מינון מומלץ

המינון לאנשים בוגרים לפי ה-RDA (כלומר המינון המינימלי למניעת מצבי חולי) לגברים 11 מ"ג ולנשים 8 מ"ג ליום. 

אבץ תוסף מזון

תוספי תזונה יכולים להכיל כל אחת ממגוון צורות של אבץ, כולל אבץ סולפט, אבץ אצטט ואבץ גלוקונאט ועוד... 

ספיגת אבץ מתוספי מזון המכילים אבץ ציטראט או אבץ גלוקונאט דומה, בכ-61% במבוגרים צעירים; הספיגה מתוספי מזון המכילים תחמוצת אבץ היא 50%. {1}

נטילת תוספי תזונה המכילים 25 מ"ג ברזל אלמנטרי או יותר במקביל לתוספי אבץ יכולה להפחית את ספיגת האבץ ואת ריכוזי האבץ בפלזמה [2-3]. עם זאת, הברזל המוסף למזונות מועשרים או מועשרים אינו מפריע לספיגת האבץ.

Zinc L-Carnosine היא תרכובת קלאטית של המינרל אבץ עם קרנוזין. קרנוזין היא מולקולת דיפפטיד המורכבת משני חומצות האמינו היסטידין ובטא-אלנין, 

הקלציה ע"י הצמדת תרכובות (במקרה זה אבץ) למולקולות שונות, כמו חומצות אמינו, דבר שהופך אותן לזמינות יותר לספיגה ביולוגית בגופנו.

מה גורם לחוסר אבץ?

צריכת אלכוהול (אתנול) מפחיתה את ספיגת האבץ במעיים ומגבירה את הפרשת האבץ בשתן. 

מחלות של דרכי העיכול ובעיקר מחלות דלקתיות של מערכת העיכול (כמו קרוהון וקוליטיס אולצרוזה), צליאק וכו'... 

פתופיזיולוגיה של אבץ

כאמור האבץ הוא יסוד קורט חיוני. הוא ממלא תפקידים מרובים והכרחיים בגוף האדם לרבות צמיחה ותיקון רקמות. אבץ מעורב בסינתזה מולקולרית, כולל יצירת DNA, RNA וחלבונים. מייצב ריבוזומים, קרומי תאים ויש לו השפעות הגנה ע"י הפחתת חמצון שומנים ורדיקלים חופשיים הבאים. מעבר לניואנסים המולקולריים של תפקוד, הוא נדרש ליצירת זרע, וגדילה של העובר.[5, 7] 

ספיגת האבץ מתרחשת בעיקר בתריסריון הדיסטלי ובג'וג'ונון הפרוקסימלי, בעוד שההפרשה היא בעיקר ממערכת העיכול (כלומר בצואה) עם הפרשה מסוימת דרך שתן וזיעה.

לאבץ תפקיד משמעותי בעור, האבץ נמצא בריכוז גבוה יותר באפידרמיס (שכבת העור החיצונית) מאשר בדרמיס (שכבת העור האמצעית), כאשר הרוב נמצא בשכבה שפינוזום. ויסות הדוק של אבץ תוך תאי נשמר ע"י טרנספורטרים המקודדים ע"י גנים נשאים מקושרים לממסים, כולל טרנספורטר אבץ (ZnT; SLC30A). מווסתים אחרים כוללים חלבונים דמויי Zrt-Irt (ZIP; SLC39A). 

בתוך קרטינוציטים, אבץ מדכא את ההפעלה של גורם נמק-אלפא של הגידול (TNF-alpha) ומפחית סינתאז תחמוצת החנקן הניתנת לשרירה וייצור תחמוצת החנקן. 

יתר על כן, קלציה של אבץ תוך תאי מביאה להפעלה של קספאז-3 ופיצול DNA וכתוצאה מכך אפופטוזיס של קרטינוציטים. ההשפעה נטו היא שאבץ נדרש לשגשוג קרטינוציטים נורמלי ודיכוי דלקת. 

Zip2 ו-Zip4 נמצאים בקרטינוציטים המאפשרים שגשוג והתמיינות מתאימים והם חיוניים בבריאות העור.[22] Zip10 מתבטא במעטפת השורש החיצונית של השיער ומעורב בצמיחת שיער ובשימור.[23]

תפקידו של האבץ בתפקוד החיסוני מתואר היטב. בסך הכל, זה שומר על קיימא העור כמחסום ראשוני לפתוגנים. האבץ מתווך חסינות מולדת עם תפקודם של תאים הורגים טבעיים ונויטרופילים תוך השפעה על מערכת החיסון הנרכשת באמצעות הפעלה וויסות T-לימפוציטים, ייצור ציטוקינים Th1, תפקוד לימפוציטים B וייצור נוגדנים עם היווצרות אימונוגלובולין G שלאחר מכן. מקרופאגים מנצלים אבץ לפגוציטוזיס, הרג תוך תאי וייצור ציטוקינים. אבץ מגביר מוות מתוכנת של תאים באמצעות אפופטוזיס. [7, 24, 25]

היסטופתולוגיה של אבץ

ביופסיית אגרוף של נגעים עוריים מעורבים מראה היפרפלסטית פסוריאזיה דרמטיטיס עם parakeratosis. השכבה הגרגירית יורדת לעתים קרובות או נעדרת, וייתכן שיש חיוורון של האפידרמיס העליון. חיוורון ציטופלזמי הוא ממצא לא ספציפי אך עשוי להיות השינוי המוקדם ביותר שנצפה.[26] העשוי להיעדר גם בנגעים כרוניים. הדרמיס הפפילרי עשוי להראות כלים מפותלים מורחבים ולהפגין חדירת חד-גרעינית קלה. ממצא זה אינו ספציפי וניתן לראותו בדרמטיטיס של חוסר ויטמין, כולל מחסור בויטמין B3.

מחסור באבץ הוכר לראשונה כגורם לגמדות תזונתית במזרח התיכון [27, 28] . הדבר יוחס לצריכת פיטאטים גבוהה. מערכות איברים מרובות מושפעות ממחסור באבץ. תפקידו במערכת הרבייה מתבטא מבחינה קלינית כהיפוגונדיזם וסיבוכים נלווים ואוליגוספרמיה.[29, 30, 31] מעורבות של מערכת העצבים המרכזית (CNS) יכולה להופיע כרגישות רגשית, הפרעות נפשיות, פגיעה בחוש הטעם והריח, כמו גם בפוטופוביה.[32] תפקוד לקוי של מערכת החיסון מעמיד אנשים בפני מספר עצום של סיבוכים זיהומיים.[33] תסמיני מערכת העיכול עשויים להתבטא כששולים משמעותיים.[18]

מעורבות הציפורניים מופיעה כמו פרוניכיה, דלקת בציפורן, קווים ביו, של רצועות רוחביות לבנות. מעורבות הקרקפת עשויה להדגים תחילה דילול שיער, מראה שביר של ראש חנית של שיער, או פסים רוחביים עם פיצולים אורכיים או פסאודו מונילטריקס.[34, 35]

נגעים מאוחרים של מחסור באבץ עלולים לחקות פסוריאזיס. שיפור קליני לתוספי אבץ יכול גם להיות מאשר.[37]

רמות אבץ תקינות

רמות אבץ תקינות הן בין בדם: 70 עד 200 מיקרוגרם לדציליטר (μg/dL). בשתן: 200 עד 700 מיקרוגרם ל-24 שעות.

וחוסר קל יכול להתבטא קלינית כאשר הערכים יורדים ל-40 עד 60 μg/dL. רמות האבץ בשתן משתנות מאוד ואינן מהוות סמן אמין למצב החריף. רמת אבץ בשיער היא גם סמן לא אמין בשינויים חריפים.[36] אך כן אמינים במצבים כרוניים או נורמאליים. 

אפּידמיולוגִיה

ההערכה היא כי עד 17% מאוכלוסיית העולם נמצאים בסיכון לצריכת אבץ לא מספקת, בעוד שבדרום אסיה, עד 30% מהאוכלוסייה עלולים לסבול ממחסור. אזורים נוספים בסיכון כוללים אפריקה שמדרום לסהרה ומרכז אמריקה.[7] 

מחסור באבץ נפוץ גם באיראן, מצרים וטורקיה, משני לצריכת פיטאטים גבוהה.

כשני מיליארד בני אדם באזורים מתפתחים סובלים ממחסור באבץ במידה מסוימת. אוכלוסיית הסיכון מורכבת מילדים וקשישים.[19, 20, 21]

טיפול באבץ

תוספי אבץ נצפו כמפחיתים את הסיכון לזיהום במחקרים שונים.[38] במחקר שנערך על ילדים מעל גיל 6 חודשים שהיו בסיכון למחסור באבץ, נצפה שתוספי אבץ סייעו בהפחתת משך השלשול.[39] מכיוון שקיימת רגישות נמוכה יחסית של רמות אבץ בפלזמה במחסור קל, כדאי להתחיל תוספת פומית אם קיימים סימפטומים אופייניים, גם אם תוצאות הבדיקה הן מעורפלות או תקינות. יש לשקול קבוצות בסיכון גבוה לתוספת אמפירית.

הטיפול מתחיל במבוגרים, 2 עד 3 מ"ג/ק"ג ליום או מינון יומי של 20-40 מ"ג לרוב מרפאים את כל הביטויים הקליניים תוך שבוע עד שבועיים. אפילו בחולים עם Acrodermatitis enteropathica, מחלה של חוסר ספיגה, החלפה פומית במינון של 1 עד 2 מ"ג/ק"ג ליום היא עדיין הסטנדרט של טיפול עם תוספת לכל החיים.[40, 41]

אבץ צריכת יומית מומלצת היא:

3 מ"ג ליום לילדים מתחת לגיל 4 שנים

5 מ"ג ליום לילדים בין 4 ל-8 שנים

8 מ"ג ליום לילדים בין 9 ל-13 שנים

9 מ"ג ליום לנשים (לא בהריון ולא מניקות)

11 מ"ג ליום לגברים

11 עד 12 מ"ג ליום בנשים הרות ומניקות

הצריכה התזונתית המומלצת (RDI) לצמחונים היא 12 מ"ג ליום לנשים ו-21 מ"ג ליום לגברים. זה כ-150% מה-RDI עבור האוכלוסייה האוסטרלית הכללית, בהתבסס על הזמינות הביולוגית הנמוכה יותר של אבץ מתזונה צמחונית. 

בחולים עם מחסור חמור בגלל תת תזונה או תת ספיגה בהפרעות כמו מחלת קרוהן או תסמונת המעי הקצר, ייתכן שיהיה צורך חריף במינונים גבוהים יותר של אבץ (יותר מ-50 מ"ג ליום).

עבור פגים עם מחסור באבץ, הנקה רגילה מספיקה בדרך כלל לתיקון, והחסר בדרך כלל חולף תוך שבועות ללא תסמינים קליניים. עם זאת, חלב אם האם יכול להיות חסר אבץ אם מאגריה של האם מתרוקנים. כמו כן, הפרשה נמוכה של חלב אם של אבץ ממוטציית SLC30A2 יכולה להתרחש. אם הפרשת השד נמוכה, התינוק יזדקק להחלפה משלימה.

במינונים של יותר מ-50 מ"ג ליום, מופיעים תסמינים של מערכת העיכול, כגון בחילות, אי נוחות בבטן ושלשולים. יתר על כן, מינונים של יותר מ-150 מ"ג ליום עלולים להשפיע לרעה על המצב החיסוני ופרופיל השומנים. מינונים גבוהים אלה עלולים גם לפגוע בספיגת הברזל והנחושת ועלולים להוביל לבעיות גניטו-שתן.

כאשר אבץ ניתן לפרקי זמן ממושכים, במיוחד במינונים גבוהים, חשוב לעקוב אחר רמות הנחושת בדם. בנוסף, הערכה קבועה של נחושת ותוספי נחושת במקביל עשויה להיות הכרחית מכיוון שאבץ מתחרה בספיגת נחושת.

צורות של תוספי אבץ כוללים:

אבץ גופרתי, אבץ אצטט, אבץ אספרטאט, אבץ אורוטאט, אבץ גלוקונאט, אבץ פיקולינאט וכו'. 

אבחון דיפרנציאלי

אבחנה מבדלת כוללת מספר חסרים תזונתיים אחרים, כולל:

ביוטין, ויטמין B2 (ריבופלבין), מחסור בחומצות שומן חיוניות. 

מחסור בביוטין יכול להופיע עם ממצאים עוריים דומים, אך לעיתים קרובות מתבטא בנוסף עם היפוטוניה, אטקסיה, התקפים ואובדן שמיעה. מחסור זה נכמת עם הערכת ביוטין בסרום והפרשת שתן מוגברת של חומצה 3-hydroxyisovaleric. מחסור בריבופלבין מופיע עם מעורבות עינית ומאושר עם פעילות מוגברת של האנזים אריתרוציט גלוטתיון רדוקטאז. מבחינה קלינית, זה יכול להופיע דומה לאדמת נודדת נקרוליטית, אטופיק דרמטיטיס, פסוריאזיס וקנדידה.

אריתמה נודדת נקרוליטית קשורה לגידולים מפרישי גלוקגון וניתן להעריך זאת ע"י רמות גלוקגון בסרום מעל 1000 פג'/מ"ל.

יתר על כן, הבדלים נוספים שיש לקחת בחשבון בעת ביצוע האבחנה של מחסור באבץ הם:

תת פעילות בלוטת התריס, דִכָּאוֹן, מחסור בברזל, מחסור בוויטמין B12, מחסור בחומצה פולית, מחסור בוויטמין D, מחסור בוויטמין A. 

אבץ תופעות לוואי ורעילות

מינון יתר באמצעות תוספת אבץ הוא נדיר אך מינונים גדולים מאוד עלולים לגרום לתופעות לוואי חמורות, לרבות גירוי בקיבה עם בחילות, הקאות ודימום קיבה.[7] כמו כן, צריכת אבץ מתחרה בספיגת נחושת, וטיפול יתר עלול להוביל למחסור בנחושת; לכן כפי שנדון קודם לכן, ייתכן שיהיה צורך לנטר את רמות הנחושת בעת תוספת אבץ.

אבץ פּרוֹגנוֹזָה

בדרך כלל מקרים של מחסור באבץ מגיבים לתוספת אבץ ולתיקון של כל גורם תזונתי שעלול להוביל למצב. עם הטיפול, יש לעתים קרובות שיפור מהיר של הסימפטומים. שלשולים עשויים להיעלם תוך 24 שעות, ולעתים קרובות נגעים בעור נרפאים תוך שבוע עד שבועיים. מטופלים בחסרים תורשתיים יש לעקוב אחר פוספטאז אלקליין כל 3 עד 6 חודשים לאחר התחלת הטיפול החלופי ולהתאים את המינון בהתאם.[7, 17] 

סיבוכים של חסר באבץ

מחסור ממושך וחמור באבץ עלול להוביל לסיבוכים רבים, כגון:

* פגיעה בגדילה הגופנית, מחסור באבץ לא מטופל קשור לעתים קרובות עם עיכוב בצמיחה והתפתחות לצמיתות.[42]

* היפוגונדיזם

* זיהומים חוזרים, מחסור באבץ עלול להחמיר הן זיהומים חריפים והן כרוניים וזיהומים אלו, בתורם, עלולים להחמיר את המחסור באבץ עצמם. לכן רצוי לתת אבץ במחלת שלשולים; עם זאת, יש עדויות מוגבלות אך הולכות וגדלות לתפקידו בזיהומים אחרים, כגון מלריה ודלקת ריאות.[39] [43]

* שִׁלשׁוּל

* ביטויי בעור, מצבי עור מסויימים הקשורים למחסור באבץ כוללים אקרודרמטיטיס enteropathica, cheilitis ודרמטיטיס.

* מחסור באבץ נחשב גם לגורם סיכון לסוכרת והשמנה. עם זאת, התפקיד הסיבתי של מחסור באבץ בהפרעות אנדוקריניות אלו הוא עדיין נושא למחקר מוקדם.[25]

* איחוי ריפוי פצעים

* צפיפות מינרלים נמוכה של עצם, השפעת המחסור באבץ על צפיפות העצם אינה מובנת היטב. ישנן עדויות מוגבלות שהוספת סידן לתוספי אבץ מועילה יותר מאשר מתן סידן בלבד.[44]

ויסות אבץ, ספיגה והתאמה

לגוף יש מנגנונים הומאוסטטיים המווסתים בחוזקה את ריכוז האבץ בפלזמה למרות צריכת אבץ מגוונת בתזונה והבדלים בזמינות הביולוגית. מנגנונים אלו שומרים על ספיקה באבץ ע"י הפחתת הפרשת אבץ אנדוגניים והגברת היעילות של ספיגת אבץ. 

אם לא נשמר איזון ברמת האבץ, יגויס האבץ (שמצוי בכמות קטנה מהרקמות) פגיעה וניתנת להחלפה מהירה. כמויות ניכרות של אבץ מגיעות ממקורות אנדוגניים כגון הפרשות לבלב. ריכוזי מתכתיוניאין במעיים ובלבלב מגיבים במהירות לשינויים בצריכת אבץ בתזונה, ומסייעים לשמור על הומאוסטזיס של אבץ. 

היעילות של ספיגת אבץ עולה גם בתקופות של דרישה פיזיולוגית גבוהה (בינקות) הריון והנקה). ריכוזי האבץ בפלזמה מושפעים גם מזיהום, מתח וצום.

נראה כי הסתגלות מתרחשת אצל צמחונים, כאשר מצב האבץ עשוי להישאר יציב לאחר תקופת הסתגלות ראשונית. רמות מופחתות של אבץ בפלזמה ובשתן נראו ב-3 החודשים הראשונים של המעבר לתזונה צמחונית, ללא ירידה נוספת במהלך 9 חודשי מעקב. ייתכן שהדבר נובע מירידה בהפסדי אבץ אנדוגניים ויעילות מוגברת של ספיגת אבץ. מכאן שלצמחונים יש צריכת אבץ נמוכה יותר מאשר ללא צמחונים, אך נראה שמצב האבץ שלהם מוגן לאחר תקופת הסתגלות ראשונית.

יש לציין, ארגון הבריאות העולמי ממליץ רק על 14 מ"ג ליום של אבץ לגברים טבעוניים (שנחשבים בדיאטה עם זמינות ביולוגית נמוכה), ו-7 מ"ג ליום לצמחונים ואוכלי כל. 

מקורות: 

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24259556/

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3522825/

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16629169/

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30112658/

5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30009140/ 

6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29324654/

7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34112355/ 

8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29976875/

9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28244699/ 

10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18451454/

11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10994632/

12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10051486/ 

13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18274991/

14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17415640/

15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674741/

16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20150599/

17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29143766/ 

18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801949/

19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19017101/

20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15189121/

21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17964312/

22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18850219/

23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29439479/ 

24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29926844/

25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29415457/ 

26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25933075/

27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18385818/

28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16076825/ 

29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3053862/

30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6772723/

31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3914098/

32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/775213/

33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28143784/

34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22741940/

35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25007245/

36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18598584/

37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25260885/

38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17344507/

39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27996088/

40. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28392254/

41. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27626474/

42. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21501440/

43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19472601/

44. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17092827/

מזונות גויטרוגנים - קובי עזרא

מזונות גויטרוגנים העיקריים הם ירקות בקטגוריית המצליבים, חלק מהפירות, אגוזים ודגנים מכילים גם חומרים גויטרוגניים. 

ישנם שלושה סוגים של גויטרוגנים: גויטרינים (goitrins), תיאוציאנטים (thiocyanates) ופלבנואידים (flavonoids).

מזונות המכילים גויטרינים ו/או תיאוציאנטים

קסאווה אפריקאית, Babassu (פרי קוקוס מעץ דקל שנמצא בברזיל ובאפריקה), בוק צ'וי, ברוקולי, ברוקוליני, כרוב ניצנים, כרוב, קנולה, כרובית, ברוקולי סיני, קולארדים, דייקון, פּשתן, קייל, קולרבי, דוחן, חרדל, אפרסקים, בוטנים, צנוברים, צנוניות, צנון אדום, Rutabaga, תרד, בטטה, לפת, גרגיר הנחלים, 

מזונות המכילים פלבנואידים

פירות יער, יין אדום, מוצרי סויה כגון טופו, טמפה, אדמה וחלב סויה, תה, במיוחד זני ירוק, לבן ואולונג. 

גויטרינים ותיוציאנטים משתחררים ממזונות צמחים מסוימים כאשר פורסים או לועסים אותם ממצבם הגולמי. פלבנואידים במזונות יכולים להיות מומרים גם לתרכובות גויטרוגניות ע"י חיידקי המעיים הטבעיים של הגוף.

גויטרוגנים בלוטת התריס

מזונות המכילים גויטרוגנים מסוגלים לשבש את תפקוד בלוטת התריס ע"י עיכוב יכולת הגוף להשתמש במינרל יוד. ליתר דיוק, גויטרוגנים יכולים לחסום את התהליך שבו יוד משולב בהורמוני המפתח של בלוטת התריס תירוקסין (T4) וטריודוטירונין (T3).

סויה בעוד שסויה לא משפיע על בלוטת התריס אצל אנשים עם תפקוד תקין של בלוטת התריס ורמות יוד נאותות, הסויה יכולה להפריע לספיגה של תרופות חלופיות להורמון בלוטת התריס. 

הסיבה זאת מומחים ממליצים לחולים עם תת פעילות בלוטת התריס ליטול תרופות לבלוטת התריס על בטן ריקה. בכל אופן אין צורך להימנע לחלוטין מסויה בצורה גורפת.

קיים גם חשש שצריכת איזופלבונים, המרכיבים הפעילים בסויה, עשויה לעורר את השינוי מתת-קליני לתת פעילות גלויה של בלוטת התריס אצל אנשים עם צריכת יוד נמוכה.

האם לאכול סויה כשיש תת פעילות בלוטת התריס?

הסויה מעכב את השחרור בפועל של הורמון בלוטת התריס ע"י בלוטת התריס ומשבשים את ההמרה ההיקפית של הורמון האגירה של בלוטת התריס T4 להורמון בלוטת התריס הפעיל T3.

בכמויות גדולות מאוד, גויטרוגנים עלולים לגרום לזפק או לבלוטת התריס מוגדלת. הם יכולים גם להתנהג כמו תרופות נגד פעילות יתר של בלוטת התריס, להאט את תת פעילות בלוטת התריס ולגרום פוטנציאל להיפותירואידיזם.

איך לצמצם את ההשפעות של מזונות גויטרוגנים

מזונות גויטרוגניים עשירים בויטמינים ומינרלים, ורוב המומחים אינם ממליצים, לרבות חולים עם מחלת בלוטת התריס, להימנע מאכילתם. עם זאת, יש מספר הנחיות הגיוניות שכדאי לשקול אם את/ה סובל/ת מתת פעילות בלוטת התריס או אם אתה מודאג לגבי גויטרוגנים בתזונה שלך.

אז מה שניתן לעשות כדי למזער את הסיכון להשפעות שליליות:

הימנע מצריכת כמויות גדולות במיוחד של מזונות גויטרוגניים. צריכת כמות מתונה היא למעשה בריאה מאוד מכיוון שהם עשירים בחומרים מזינים. בעיות כמעט ולא מתרחשות, ורק כאשר הן נצרכות בכמויות גדולות במיוחד.

מבשלים ירקות גויטרוגניים: אידוי, בישול או תסיסה יכולים להפחית את רמות הגואטרוגנים. אם אתם אוהבים תרד טרי או קייל בשייקים, נסה להלבין את הירקות ולאחר מכן לאחסן אותם במקפיא לשימוש מאוחר יותר.

הגדל את צריכת היוד והסלניום שלך: קבלת מספיק יוד וסלניום יכולה לעזור להפחית את ההשפעות של גויטרוגנים; מחסור ביוד הוא גורם סיכון ידוע לתפקוד לקוי של בלוטת התריס, אם כי נדיר שאנשים החיים בארצות הברית סובלים ממחסור.

מקורות תזונתיים טובים ליוד כוללים אצות - כגון אצות, קומבו או נורי - ומלח יוד. פחות מחצי כפית מלח יוד מכסה את הדרישה היומית שלך ליוד.

מקורות מצוינים לסלניום כוללים אגוזי ברזיל, דגים, בשר, גרעיני חמניות, טופו, שעועית אפויה, פטריות פורטובלו, פסטה מדגנים מלאים וגבינה.

החלף את זה: אכילת מגוון מזונות - לא גואיטרוגניים כמו גם גויטרוגניים - תעזור להגביל את כמות הגואטרוגנים שאתה צורך ותבטיח שתקבל מבחר בריא של ויטמינים ומינרלים.

אם אתה אוכל בעיקר גויטרוגנים מבושלים ומתקשה לאזן את הטיפול בבלוטת התריס שלך, אולי כדאי לשקול לצמצם את הכמות הכוללת של מזונות גויטרוגניים בתזונה שלך.

אם יש לך תת פעילות של בלוטת התריס ועדיין יש לך בלוטת התריס תפקודית חלקית - כמו דלקת בלוטת התריס של השימוטו - היזהר במיוחד לא לצרוך יתר על המידה כמויות גדולות של מזונות גויטרוגניים גולמיים.

לא כל מי שסובל מבעיות בבלוטת התריס צריך להיות מודע לגואטרוגנים.

חלבון מי גבינה מקור לחומרי תזונה - קובי עזרא

היום אספר לכם על חלבון מי גבינה מקור לחומרי תזונה, שלום כאן קובי עזרא המומה שלכם לרפואה נטורופטית ובריאות טבעית. 

חלבונים הם חומרים המכילים חנקן שנוצרים ע"י חומצות אמינו. הם משמשים כמרכיב המבני העיקרי של שרירים ורקמות אחרות בגוף. בנוסף, הם משמשים לייצור הורמונים, אנזימים והמוגלובין. חלבונים יכולים לשמש גם כאנרגיה; עם זאת, הם אינם הבחירה העיקרית כמקור אנרגיה. כדי שחלבונים ישמשו את הגוף הם צריכים לעבור חילוף חומרים לצורתם הפשוטה ביותר, חומצות אמינו. זוהו 20 חומצות אמינו הנחוצות לגדילה ולמטבוליזם של האדם. 12 מחומצות אמינו אלו (אחת עשרה בילדים) נקראות לא חיוניות, כלומר הן יכולות להיות מסונתזות ע"י הגוף שלנו ואין צורך לצרוך אותן בתזונה. חומצות האמינו הנותרות לא יכולות להיות מסונתזות בגוף ומתוארות כחיוניות כלומר צריך לצרוך אותן בתזונה שלנו. היעדר כל אחת מחומצות האמינו הללו יסכן את יכולת הרקמה לגדול, לתקן או להישמר.

חלבון מי גבינה נחשב כמקור עשיר לחומרים תזונתיים פונקציונליים, מכיוון שהם מפעילים פעילויות ביולוגיות יוצאות דופן. הם מורכבים בעיקר מלקטוגלובולין, לקטאלבומין, אלבומין בסרום בקר, לקטופרוקסידאז, לקטופרין, גליקומקרופפטיד (GMP) ואימונוגלובולינים [1]. 

מההיבט התזונתי, חלבון מי גבינה עדיף על חלבונים אחרים, כמו קזאין, שכן פרופיל חומצות האמינו שלהם כולל שיעור גבוה של חומצות אמינו מסועפות חיוניות (BCAA) [2, 3], כגון: לאוצין, איזולאוצין, ולין, אשר הם חיוניים בהומאוסטזיס של גלוקוז בדם, חילוף חומרים ותפקוד עצבי [4, 5 ,6]. 

חלבוני מי גבינה מכילים גם כמות משמעותית של חומצות אמינו גופרית, כגון: מתיונין וציסטאין, אשר דווחו שהם פועלים כחומרי תזונה מזינים. חלבון מי גבינה מספק ציסטאין החיוני לסינתזה של נוגד החמצון האנדוגני - גלוטתיון (GSH). [7 , 9 ,8]. 

חלבון מי גבינה נחשב כמקור חשוב לחומצות אמינו חיוניות באמצעות פפטידים פעילים ביולוגית. פפטידים אלו נחשבים כלא פעילים ברצף של חלבון האב, אך ניתן לשחרר אותם מחלבוני מי גבינה בכמות מספקת בפרוצדורות ספציפיות.

כ-50% מחלבון מי גבינה הוא בטא-לקטוגלובולין. תוצאות ממחקר שנערך לאחרונה מצביעות על כך שהקומפלקס Se-β-LG מציג פעילות אנטי-גידולית [10]. 

האפקט המקדם את הבריאות של חלבון מי גבינה מיוחס בעיקר לתכונות נוגדות החמצון שלהם [11, 12] ולהשפעתם המעודדת על מסלולי נוגדי חמצון בתא [13]. מתח חמצוני תורם לפגיעה בתאים ומחמיר מספר מחלות כרוניות. נוגדי חמצון תזונתיים עוזרים לגוף להילחם ברדיקלים חופשיים. 

יתרה מזאת, לפפטידים של מי גבינה הוכחו כמגבירים את יכולת נוגדי החמצון של הפלזמה, ומפחיתים את הסיכון למחלות לב מסוימות [14]. 

מגוון רחב של ערכים פיזיולוגיים, רפואיים ותזונתיים הוקצו לחלבון מי גבינה ונגזרותיו, כמקור מצוין לפפטידים ביו-אקטיביים. ביו-מולקולות אלו מוגדרות כשברי חלבון ספציפיים המשפיעים לטובה על הבריאות ויש להם השפעה מועילה על תפקודי הגוף. 

רכיבי מי גבינה ביו-אקטיביים נחקרו בהרחבה, וחושפים יכולות שונות לווסת שומן, לב וכלי דם ומערכות מערכת העיכול [15] .

חלבון מי גבינה בעלת אפקט אנטי סוכרתי

חלבון מי גבינה דווח כמפחית את העלייה במשקל הגוף ומשפר את חילוף החומרים של הגלוקוז אצל אנשים שמנים.

מחקר הראה שתוספת של מי גבינה ולאוצין עשויה לשפר העמידות לאינסולין ונוגדי חמצון מבלי לגרום לשינויים במשקל הגוף ובצריכת האנרגיה בחולדות עם עמידות לאינסולין שאינן שמנות. {16}

חלבון מי גבינה כשנצרך בכמויות קטנות לפני הארוחה, משפר את השליטה הגליקמית לאחר הארוחה יותר ממה שניתן להסביר ע"י מנגנונים תלויי אינסולין ובלתי תלויים באינסולין (באדם). {17}

חלבון מי גיבנה אנטי דלקתי

β-lactoglobulin hydrolysates (BLGH) הראו פעילות נוגדת חמצון, נוגדת יתר לחץ דם, אנטי מיקרוביאלית ואופיואידית. הידרוליזה אנזימטית של BLG תחת HHP מייצרת תשואה גבוהה יותר של פפטידים ביו-אקטיביים קצרים עם השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות פוטנציאליות.{18}

מי גבינה נגד לחץ דם גבוה

פפטידים נגד לחץ דם גבוה מחלבוני מי גבינה ושחרורם במערכת העיכול. 

חלק של מהפפטיד נגד לחץ דם גבוה מהידרוליזה של חלבון מי גבינה <3 kDa (נמדד כפעילות אנזים ממיר אנגיוטנסין (ACE) %). רצפים להורדת לחץ דם המציינים את תכולת הפפטידים מ-β-Lg ו-α-La. כתוצאה מכך, ניתן לחשוף פפטידים חדשים מחלק של נוגד יתר לחץ דם של מי גבינה. {19} 

מי גבינה נגד השמנה

דיאטות עתירות חלבון מפעילות השפעות מועילות על התיאבון. חלבון מי גבינה יעיל לפני הארוחה העיקרית הפחית את התיאבון והרכב הגוף של גברים עם עודף משקל והשמנת יתר.{20}

חלבון מי גבינה והגנת העור מפני קרינת השמש

חלבוני מי גבינה או פפטידים מציגים פעולות שונות, כולל פעולה נוגדת חמצון, פעולה אנטי סרטנית ופעולה הגנה מפני אסתמה בילדות ותסמונת אטופית.

תוצאות מדגימות תועלת הניכרת של חלבון מי גבינה להגנה מפני הזדקנות עור מוקרנת UV סולארית  בעכברים. {21}

חלבון מי גבינה לגד הזדקנות

וויסות בתיווך חלבון מי גבינה של SIRT1 (גם רזברטרול) מפעיל אפקט אנטי-הזדקנות, ובכך יכול לשפר את הזדקנות כלי הדם הנגרמת ע"י Ang II כתוסף תזונה. {22}

חלבון מי גבינה מצמצם סטרס חמצוני

תרכיז חלבון מי גבינה הוא מקור עשיר לחומצות אמינו המכילות גופרית והוא נצרך כמזון פונקציונלי, המשלב מגוון רחב של תכונות תזונתיות. 

תוסף תרכיז חלבון מי גבינה מגן על מוח החולדות מפני מתח חמצוני הנגרם עקב הזדקנות וניוון עצבי. {23}

חלבון מי גבינה לספורטאים ושיפור הביצועים בספורט

התפקיד העיקרי של חלבונים בתזונה הוא לשימוש בתהליכים האנאבוליים השונים של הגוף. כתוצאה מכך, ספורטאים ומאמנים רבים מאמינים שאימון בעצימות גבוהה יוצר דרישת חלבון גדולה יותר. הדבר נובע מהתפיסה שאם יותר חלבון ו/או חומצות אמינו היו זמינות לשריר המתאמן, סינתזת החלבון תשתפר. 

מחקרים נטו לתמוך בהשערה זו. בארבעה שבועות של תוספת חלבון (3.3 לעומת 1.3 גרם לק"ג ביום) באימוני התנגדות של נבדקים, נראו עליות גדולות יותר באופן משמעותי בסינתזת חלבון ובמסת הגוף בקבוצת הנבדקים עם צריכת חלבון גבוהה יותר (Fern et al., 1991) {24}. 

באופן דומה, Lemon et al. (1992) דיווחו גם על סינתזת חלבון גדולה יותר אצל אנשים שעברו הכשרה בהתנגדות מתחילים עם צריכת חלבון של 2.62 לעומת 0.99 גרם לק"ג ביום. {25}

במחקרים שבדקו אנשים שאומנו כוח, צריכת חלבון גבוהה יותר הוכחה בדרך כלל כבעלת השפעה חיובית על סינתזת חלבון השריר ועל עלייה בגודל (Lemon, 1995; Walberg et al., 1988). Tarnapolsky ועמיתיו (1992) הראו שכדי שאנשים שאומנו אימוני כוח ישמרו על מאזן חנקן חיובי, הם צריכים לצרוך צריכת חלבון שווה ערך ל-1.8 גרם לק"ג ביום. {26, 27}

הדבר עולה בקנה אחד עם מחקרים אחרים המראים שצריכת חלבון בין 1.4 - 2.4 גרם לק"ג ביום תשמור על מאזן חנקן חיובי אצל ספורטאים מאומנים בהתנגדות (Lemon, 1995). {25}

כתוצאה מכך, ההמלצות לצריכת חלבון של ספורטאי כוח מוצעות בדרך כלל להיות בין 1.4 - 1.8 גרם לק"ג ביום.

באופן דומה, כדי למנוע הפסדים משמעותיים בסבולת רקמות רזה נראה שגם ספורטאים דורשים צריכת חלבון גדולה יותר (Lemon, 1995). למרות שהמטרה של ספורטאי סיבולת היא לא בהכרח למקסם את גודל השריר וחוזק, לאובדן רקמה רזה יכולה להיות השפעה מזיקה משמעותית על ביצועי הסיבולת. 

לכן, ספורטאים אלה צריכים לשמור על מסת שריר כדי להבטיח ביצועים נאותים. מספר מחקרים קבעו שצריכת חלבון עבור ספורטאי סיבולת צריכה להיות בין 1.2 - 1.4 גרם לק"ג ביום כדי להבטיח מאזן חנקן חיובי (Freidman and Lemon, 1989; Lemon, 1995; Meredith et al., 1989; Tarnopolsky et al., 1988). 

הוכחות ברורות לכך שספורטאים אכן מרוויחים מצריכת חלבון מוגברת. לאחר מכן הפוקוס הופך לאיזה סוג חלבון לקחת.

הערכת הרכב החלבונים

ההרכב של חלבונים שונים עשוי להיות כל כך ייחודי שהשפעתם על התפקוד הפיזיולוגי בגוף האדם עשויה להיות שונה בתכלית. איכותו של חלבון חיונית כאשר בוחנים את היתרונות התזונתיים שהוא יכול לספק. קביעת איכותו של חלבון נקבעת ע"י הערכת הרכב חומצות האמינו החיוניות שלו, העיכול והזמינות הביולוגית של חומצות אמינו (FAO/WHO, 1990). ישנם מספר סולמות מדידה וטכניקות המשמשות להערכת איכות החלבון.

קיימות שיטות רבות לקביעת איכות החלבון. שיטות אלו זוהו כיחס יעילות חלבון, ערך ביולוגי, ניצול חלבון נטו וציון חומצות אמינו מתוקן לעיכול חלבון.

יחס יעילות חלבון יחס יעילות החלבון (PER) קובע את היעילות של חלבון באמצעות מדידת גידול בעלי חיים. טכניקה זו דורשת להאכיל חולדות בחלבון בדיקה ולאחר מכן למדוד את העלייה במשקל בגרמים לגרם חלבון שנצרך. לאחר מכן הערך המחושב מושווה לערך סטנדרטי של 2.7, שהוא הערך הסטנדרטי של חלבון קזאין. כל ערך העולה על 2.7 נחשב למקור חלבון מצוין. עם זאת, חישוב זה מספק מדד לצמיחה בחולדות ואינו מספק מתאם חזק לצרכי הצמיחה של בני אדם.

ערך ביולוגי מודד את איכות החלבון ע"י חישוב החנקן המשמש ליצירת רקמות חלקי החנקן שנספג מהמזון. מוצר זה מוכפל ב-100 ומבוטא כאחוז מהחנקן המנוצל. הערך הביולוגי מספק מדידה למידת היעילות של הגוף מנצל חלבון הנצרך בתזונה. מזון בעל ערך גבוה מתאם לאספקה גבוהה של חומצות אמינו חיוניות. למקורות מן החי יש בדרך כלל ערך ביולוגי גבוה יותר ממקורות צמחיים, בגלל המחסור במקור הצמחי באחת או יותר מחומצות האמינו החיוניות. עם זאת, ישנן כמה בעיות מובנות עם מערכת דירוג זו. הערך הביולוגי אינו לוקח בחשבון מספר גורמים מרכזיים המשפיעים על עיכול חלבון ואינטראקציה עם מזונות אחרים לפני הספיגה. הערך הביולוגי מודד גם את האיכות הפוטנציאלית המקסימלית של חלבון ולא את הערכתו ברמות הדרישה.

ניצול חלבון נטו דומה לערך הביולוגי פרט לכך שהוא כרוך במדד ישיר של שימור חנקן נספג. ניצול חלבון נטו והערך הביולוגי שניהם מודדים את אותו פרמטר של שימור חנקן, עם זאת, ההבדל טמון בכך שהערך הביולוגי מחושב מתוך חנקן שנספג ואילו ניצול חלבון נטו הוא מחנקן שנצרך.

ציון חומצות אמינו מתוקן לעיכול חלבון בשנת 1989, ארגון המזון והחקלאות וארגון הבריאות העולמי (FAO/WHO) בעמדה משותפת קבעו שניתן לקבוע את איכות החלבון ע"י ביטוי התוכן של חומצת האמינו החיונית המגבילה הראשונה של החלבון הנבדק. כאחוז מהתוכן של אותה תכולת חומצות אמינו בדפוס ייחוס של חומצות אמינו חיוניות (FAO/WHO, 1990). ערכי הייחוס ששימשו התבססו על הדרישות של חומצות אמינו חיוניות של ילדים בגיל הגן. ההמלצה של הצהרת FAO/WHO המשותפת הייתה לקחת את ערך הייחוס הזה ולתקן אותו לעיכול צואה אמיתי של החלבון הנבדק. הערך שהתקבל כונה PDCAAS (protein digestibility-corrected amino acid score) שפירושו: ציון חומצות אמינו מתוקן לעיכול. שיטה זו אומצה כשיטה המועדפת למדידת ערך החלבון בתזונת האדם (Schaafsma, 2000). {28}

להלן טבלה דירוג איכות חלבון. 

סוג החלבון	Protein Efficiency Ratio	Biological Value	Net Protein Utilization	Protein Digestibility Corrected Amino Acid Score
בשר	2.9	80	73	0.92
שעועית שחורה	0		0	0.75
קזאין	2.5	77	76	1.00
ביצה	3.9	100	94	1.00
חלב	2.5	91	82	1.00
בוטנים	1.8			0.52
חלבון סויה	2.2	74	61	1.00
גלוטן חיטה	0.8	64	67	0.25
חלבון מי גבינה	3.2	104	92	1.00

Adapted from: U.S Dairy Export Council, Reference Manual for U.S. Whey Products 2nd Edition, 1999 and Sarwar, 1997. {29}

למרות שה-PDCAAS היא כיום השיטה המקובלת והנפוצה ביותר, עדיין קיימות מגבלות הנוגעות להערכת יתר בקרב קשישים (כנראה קשורה לערכי התייחסות המבוססים על אנשים צעירים), השפעת העיכול של העיכול וגורמים אנטי-תזונתיים (Sarwar, 1997). {29}

חומצות אמינו שעוברות מעבר לסוף האיליום עשויות להיות נתיב חשוב לצריכה חיידקית של חומצות אמינו, וסביר להניח שכל חומצות אמינו המגיעות למעי הגס לא ינוצלו לסינתזת חלבונים, למרות שאינן מופיעות בצואה (Scharfsma, 2000). לפיכך, כדי לקבל מדד תקף באמת של עיכול צואה, המיקום שבו נקבעת סינתזת חלבון חשוב בקביעה מדויקת יותר. לפיכך, עיכול איליאלי יספק מדד מדויק יותר של עיכול. PDCAAS, לעומת זאת, אינו מביא בחשבון את העיכול האיליאלי במשוואה שלו. זה נחשב לאחד החסרונות של ה-PDCAAS (Schaafsma 2000). 

{28}

גורמים אנטי-תזונתיים כגון מעכבי טריפסין, לקטינים וטאנינים הקיימים במקורות חלבון מסוימים כגון קמח סויה, אפונה ושעועית פאבה דווחו כמגבירים את ההפסדים של חלבונים אנדוגניים באיליאום הטרמינל (Salgado et al., 2002). {30} גורמים אנטי-תזונתיים אלו עלולים לגרום להפחתת הידרוליזה של חלבון ולספיגה של חומצות אמינו. זה עשוי גם להיות מושפע יותר על ידי הגיל, שכן יכולת המעי להסתגל לעלבונות תזונתיים תזונתיים עשויה להיות מופחתת כחלק מתהליך ההזדקנות (Sarwar, 1997). {29}

מקורות חלבון

חלבון זמין במגוון מקורות תזונתיים. אלה כוללים מזונות ממקור מן החי והצומח וכן את תעשיית תוספי הספורט המשווקת ביותר. קביעת היעילות של חלבון מתבצעת ע"י קביעת איכותו ועיכולו. האיכות מתייחסת לזמינות של חומצות אמינו שהיא מספקת, והעיכול לוקח בחשבון את האופן שבו החלבון מנוצל בצורה הטובה ביותר. בדרך כלל, כל מקורות החלבון בתזונה מהחי נחשבים לחלבונים מלאים. כלומר, חלבון המכיל את כל חומצות האמינו החיוניות. חלבונים ממקורות צמחיים אינם שלמים בכך שהם בדרך כלל חסרים חומצת אמינו חיונית אחת או שתיים. לפיכך, מי שרוצה לקבל את החלבון שלו ממקורות צמחיים (כלומר צמחוני) יצטרך לצרוך מגוון של ירקות, פירות, דגנים וקטניות כדי להבטיח צריכה של כל חומצות האמינו החיוניות. ככזה, אנשים מסוגלים להשיג את דרישות החלבון הנחוצות מבלי לצרוך בשר בקר, עופות או מוצרי חלב. דירוגי עיכול חלבון כוללים בדרך כלל מדידה של האופן שבו הגוף יכול לנצל ביעילות מקורות תזונתיים של חלבון. בדרך כלל, מקורות חלבון צמחיים אינם מקבלים ציון גבוה בדירוג של ערך ביולוגי, ניצול חלבון נטו, PDCAAS ויחס יעילות חלבון כמו חלבונים מן החי.

חלבונים מהחי

חלבונים מעולם החי (כלומר ביצים, חלב, בשר, דגים ועופות) מספקים את הדירוג האיכותי ביותר של מקורות מזון. הדבר נובע בעיקר מ'שלמות' של חלבונים ממקורות אלו. למרות שחלבון ממקורות אלו קשור גם לצריכה גבוהה של שומנים רוויים וכולסטרול, היו מספר מחקרים שהוכיחו יתרונות חיוביים של חלבונים מן החי בקבוצות אוכלוסייה שונות (Campbell et al., 1999; Godfrey et al., 1996 ; Pannemans et al., 1998). {31, 32, 33}

מאמינים שחלבון מעולם החי במהלך סוף ההריון יש תפקיד חשוב בתינוקות שנולדו עם משקל גוף תקין. גודפרי וחב'. (1996) בדקו את התנהגותן התזונתית של יותר מ-500 נשים הרות כדי לקבוע את השפעת צריכת התזונה על גדילת השליה והעובר. הם דיווחו שצריכה נמוכה של חלבון ממקורות חלב ובשר במהלך ההריון המאוחר הייתה קשורה למשקל לידה נמוך. {32}

בנוסף ליתרונות מצריכת חלבון כוללת, נבדקים קשישים נהנו גם מצריכת מקורות חלבון מהחי. דיאטות המורכבות מבשר הביאו לעלייה גדולה יותר במסת הגוף הרזה בהשוואה לנבדקים בתזונה לקטו-צמחונית (Campbell et al., 1999) {31}. תזונה עשירה בחלבון מן החי גם הוכחה כגורמת לסינתזת חלבון נטו גדולה יותר באופן משמעותי מאשר דיאטה עתירת חלבון צמחי (Pannemans et al., 1998) {33}. הדבר הוצע להיות פונקציה של פירוק חלבון מופחת המתרחש במהלך דיאטה עשירה בחלבון מן החי.

הועלו מספר חששות בריאותיים בנוגע לסיכונים הקשורים לחלבון הנובע בעיקר ממקורות מן החי. בעיקר, סיכונים בריאותיים אלו התמקדו במחלות לב וכלי דם (עקב צריכת שומן רווי וכולסטרול גבוהה), בריאות העצם (מספיגת עצם עקב חומצות אמינו המכילות גופרית הקשורות לחלבון מן החי) ומחלות מערכת פיזיולוגיות אחרות שיטופלו בדיאטות עתירות חלבון.

מי גבינה מי גבינה הוא מונח כללי המציין בדרך כלל את החלק הנוזלי השקוף של החלב שנשאר בעקבות תהליך ייצור הגבינה (קרישה והסרת גבינה). מנוזל זה, חלבוני מי גבינה מופרדים ומטוהרים בטכניקות שונות המניבות ריכוזים שונים של חלבוני מי גבינה. מי גבינה היא אחת משתי קבוצות החלבון העיקריות של חלב בקר, המהווה 20% מהחלב בעוד קזאין אחראי לשאר. כל המרכיבים של חלבון מי גבינה מספקים רמות גבוהות של חומצות אמינו חיוניות ומסועפות. לפעילות הביולוגית של חלבונים אלה יש גם תכונות מועילות רבות. בנוסף, מי גבינה עשירה גם בויטמינים ומינרלים. חלבון מי גבינה מוכר בעיקר בזכות ישימותו בתזונת ספורט. בנוסף, מוצרי מי גבינה ניכרים גם במוצרי מאפה, רטבים לסלט, מתחלבים, פורמולות לתינוקות ופורמולות תזונתיות רפואיות.

זנים של חלבון מי גבינה ישנן שלוש צורות עיקריות של חלבון מי גבינה הנובעות מטכניקות עיבוד שונות המשמשות להפרדת חלבון מי גבינה. הם אבקת מי גבינה, תרכיז מי גבינה ובידוד מי גבינה. 

הרכב (%) של צורות חלבון מי גבינה.

Component	Whey Powder	Whey Concentrate	Whey Isolate
Protein	11 – 14.5	25 – 89	90 +
Lactose	63 – 75	10 – 55	0.5
Milk Fat	1 – 1.5	2 – 10	0.5

Adapted from Geiser, 2003.

בידוד חלבון מי גבינה (Whey Protein Isolate או בקצור: WPI) הוא מקור החלבון הטהור ביותר שקיים. בידוד חלבון מי גבינה מכיל ריכוזי חלבון של 90% ומעלה. במהלך עיבוד של איזולאט חלבון מי גבינה ישנה הסרה משמעותית של שומן ולקטוז. כתוצאה מכך, אנשים עם אי סבילות ללקטוז יכולים לעתים קרובות לקחת בבטחה מוצרים אלה (Geiser, 2003). למרות שריכוז החלבון בצורת חלבון מי גבינה זו הוא הגבוה ביותר, הוא מכיל לרוב חלבונים שהפכו דנטורטיביים עקב תהליך הייצור. הדנטורציה של חלבונים כרוכה בפירוק המבנה שלהם ובאיבוד קשרים פפטידים והפחתת יעילות החלבון.

מי גבינה הוא חלבון מלא שמרכיביו הפעילים מבחינה ביולוגית מספקים יתרונות נוספים לשיפור תפקוד האדם. חלבון מי גבינה מכיל אספקה מספקת של חומצת האמינו ציסטאין. נראה כי ציסטאין משפר את רמות הגלוטתיון, אשר הוכח כבעל תכונות נוגדות חמצון חזקות שיכולות לסייע לגוף במאבק במחלות שונות (Counous, 2000). 

בנוסף, חלבון מי גבינה מכיל מספר חלבונים נוספים המשפיעים באופן חיובי על תפקוד מערכת החיסון כגון פעילות אנטי-מיקרוביאלית (Ha and Zemel, 2003). חלבון מי גבינה מכיל גם ריכוז גבוה של חומצות אמינו מסועפות (BCAA) החשובות לתפקידן בשמירה על הרקמה ומניעת פעולות קטבוליות במהלך פעילות גופנית. (MacLean et al., 1994).

קזאין הוא המרכיב העיקרי בחלבון המצוי בחלב בקר המהווה כמעט 70-80% מסך החלבון שלו ואחראי לצבע הלבן של החלב. זהו חלבון החלב הנפוץ ביותר בתעשייה כיום. לחלבוני החלב חשיבות פיזיולוגית משמעותית לגוף לתפקודים הקשורים לקליטת חומרים מזינים וויטמינים והם מקור לפפטידים פעילים ביולוגית. בדומה למי גבינה, קזאין הוא חלבון מלא ומכיל גם את המינרלים סידן וזרחן. לקזאין יש דירוג PDCAAS של 1.23 (מדווח בדרך כלל כערך קטוע של 1.0) (Deutz et al. 1998).

קזאין קיים בחלב בצורה של מיצל, שהוא חלקיק קולואידי גדול. תכונה מושכת של מיצל הקזאין היא יכולתו ליצור ג'ל או קריש בקיבה. היכולת ליצור קריש זה הופכת אותו ליעיל מאוד באספקת חומרי הזנה. הקריש מסוגל לספק שחרור איטי מתמשך של חומצות אמינו לזרם הדם, לעיתים נמשך מספר שעות (Boirie et al. 1997). זה מספק שימור חנקן טוב יותר וניצול טוב יותר ע"י הגוף.

קולוסטרום בקר הוא נוזל ה"קדם" חלב המופרש ע"י יונקים הנקבות בימים הראשונים שלאחר הלידה. נוזל צפוף תזונה זה חשוב ליילוד בשל יכולתו לספק חסינות ולסייע בצמיחת רקמות מתפתחות בשלבי החיים הראשונים. קיימות עדויות לכך שקולוסטרום בקר מכיל גורמי גדילה הממריצים צמיחה תאית וסינתזת DNA (Kishikawa et al., 1996), וכפי שניתן לצפות עם מאפיינים כאלה, הוא מהווה בחירה מעניינת כתוסף ספורט פוטנציאלי.

למרות שקולוסטרום בקר לא נחשב בדרך כלל כתוסף מזון, השימוש של ספורטאי כוח בתוסף חלבון זה כעזר ארגוגני הפך נפוץ. תוסף פומי של קולוסטרום בקר הוכח כמעלה משמעותית את גורם הגדילה דמוי אינסולין 1 (IGF-1) (Mero et al., 1997) ומשפר את הצטברות רקמות רזה (Antonio et al., 2001; Brinkworth et al., 2004 ). עם זאת, התוצאות על שיפור ביצועים אתלטיים פחות חד-משמעיות. Mero ועמיתיו (1997) לא דיווחו על שינויים בביצועי קפיצה אנכית לאחר שבועיים של תוספת, וברנקוורת' ועמיתיו (2004) לא ראו הבדלים משמעותיים בכוח לאחר 8 שבועות של אימונים ותוספות הן בנבדקים מאומנים והן בנבדקים לא מאומנים. לעומת זאת, לאחר 8 שבועות של תוספת נראו שיפורים משמעותיים בביצועי ספרינט בקרב שחקני הוקי עילית (Hofman et al., 2002). מחקר נוסף בנוגע לתוספי קולוסטרום בקר עדיין מוצדק.

חלבונים מהצומח

חלבונים מהצומח, בשילובם כדי לספק את כל חומצות האמינו החיוניות, מספקים מקור מצוין לחלבון בהתחשב בכך שהם ככל הנראה יביאו להפחתה בצריכת השומן הרווי והכולסטרול. מקורות פופולריים כוללים קטניות, אגוזים וסויה. מלבד מוצרים אלה, ניתן למצוא חלבון צמחי גם בצורה סיבית הנקראת חלבון צמחי במרקם (TVP). TVP מופק מקמח סויה שבו מבודדים חלבונים. TVP מהווה בעיקר אלטרנטיבה בשרית ומתפקדת כאנלוגי בשר בנקניקיות צמחוניות, המבורגרים, קציצות עוף וכו'. הוא גם מקור דל קלוריות ודל שומן לחלבון צמחי. מקורות חלבון צמחיים מספקים גם חומרים מזינים רבים אחרים כגון פיטוכימיקלים וסיבים, שגם הם נחשבים מאוד בתזונה.

חלבון סויה היא מקור החלבון הצמחי הנפוץ ביותר. פולי הסויה, ממשפחת הקטניות, תועדו לראשונה בסין בשנת 2838 לפנה"ס. ונחשב לבעלי ערך כמו חיטה, שעורה ואורז כמרכיב תזונתי. הפופולריות של סויה השתרעה על פני מספר מדינות אחרות, אך לא זכתה לשמצה בערכה התזונתי בארצות הברית עד שנות ה-20. האוכלוסייה האמריקאית צורכת צריכה נמוכה יחסית של חלבון סויה (5g·day-1) בהשוואה למדינות אסיה (Hasler, 2002). למרות שהבדלים תרבותיים עשויים להיות אחראים חלקית, ייתכן שדירוג איכות החלבון הנמוך מסולם PER השפיע גם על נטיות צריכת חלבון. עם זאת, כאשר נעשה שימוש בסולם PDCAAS המדויק יותר, דווח כי חלבון סויה שווה ערך לחלבון מן החי עם ציון של 1.0, הדירוג הגבוה ביותר האפשרי (Hasler, 2002). האיכות של סויה הופכת אותה לאלטרנטיבה אטרקטיבית מאוד עבור אלה המחפשים מקורות חלבון שאינם מהחי בתזונה שלהם ואלה שאינם סובלניים ללקטוז. סויה היא חלבון מלא עם ריכוז גבוה של BCAA. דווחו יתרונות רבים הקשורים לחלבוני סויה הקשורים לבריאות וביצועים (כולל הפחתת פרופילי שומנים בפלזמה, הגברת חמצון LDL-כולסטרול והפחתת לחץ דם), אולם עדיין יש לבצע מחקר נוסף על טענות אלו.

סוגי חלבון סויה ניתן להפריד את פולי הסויה לשלוש קטגוריות שונות; קמח, תרכיזים ומבודדים. ניתן לחלק עוד יותר קמח סויה לצורות טבעיות או מלאות שומן (מכיל שמנים טבעיים), נטול שומן (שמנים מוסרים) ולציטין (הוספה לציטין) (Hasler, 2002). מבין שלוש הקטגוריות השונות של מוצרי חלבון סויה, קמח סויה הוא הצורה הפחות מעודנת. זה נפוץ במוצרי מאפה. מוצר נוסף של קמח סויה נקרא קמח סויה במרקם. זה משמש בעיקר לעיבוד כמאריך בשר.

הרכב חלבון של צורות חלבון סויה.

Soy Protein Form	Protein Composition
Soy Flour	50%
Soy Concentrate	70%
Soy Isolate	90%

תרכיז סויה פותח בסוף שנות ה-60 ותחילת שנות ה-70 והוא עשוי מפולי סויה נטולי שומן. תוך שמירה על רוב תכולת החלבון של השעועית, התרכיזים אינם מכילים פחמימות מסיסות כמו קמח, מה שהופך אותו לטעים יותר. לתרכיז סויה יש יכולת לעיכול גבוהה והוא נמצא בחטיפי תזונה, דגנים ויוגורטים.

הבודדים הם מוצר חלבון הסויה המעודן ביותר המכיל את הריכוז הגדול ביותר של חלבון, אך בניגוד לקמח ותרכיזים, אינם מכילים סיבים תזונתיים. מקורם של הבידודים בשנות ה-50 של המאה ה-20 בארצות הברית. הם ניתנים לעיכול ומוכנסים בקלות למזונות כגון משקאות ספורט ומשקאות בריאות וכן פורמולות לתינוקות.

יתרונות תזונתיים במשך מאות שנים, סויה הייתה חלק מתזונה אנושית. אפידמיולוגים היו ככל הנראה הראשונים לזהות את היתרונות של סויה לבריאות הכללית כאשר בוחנים אוכלוסיות עם צריכה גבוהה של סויה. אוכלוסיות אלו חלקו שכיחות נמוכה יותר בסוגי סרטן מסוימים, ירידה במצבי לב ושיפורים בתסמיני גיל המעבר ואוסטיאופורוזיס בנשים (Hasler, 2002). בהתבסס על מחקרים רבים שבדקו את היתרונות הבריאותיים של חלבון סויה, איגוד הלב האמריקני פרסם הצהרה שהמליצה על מזון חלבון סויה בתזונה דלת שומן רווי וכולסטרול כדי לקדם את בריאות הלב (Erdman, 2000). היתרונות הבריאותיים הקשורים לחלבון סויה קשורים לרכיבים הפעילים מבחינה פיזיולוגית שהם חלק מסויה, כגון מעכבי פרוטאז, פיטוסטרולים, ספונינים ואיסופלבונים (Potter, 2000). רכיבים אלה צוינו כמדגימים השפעות של הורדת שומנים בדם, מגבירים את חמצון ה-LDL-כולסטרול, ויש להם השפעות מועילות על הורדת לחץ הדם.

איזופלבונים מבין הרכיבים הפעילים הרבים במוצרי סויה, לאיזופלבונים ניתנה תשומת לב רבה יותר מאחרים. איזופלבונים נחשבים כמועילים לבריאות הלב וכלי הדם, אולי ע"י הורדת ריכוזי LDL (Crouse et al., 1999) הגברת חמצון LDL (Tikkanen et al., 1998) ושיפור גמישות כלי הדם (Nestel et al., 1999). עם זאת, מחקרים אלה לא נפגשו ללא תוצאות סותרות ועדיין יש צורך במחקר נוסף בנוגע ליתרונות של איזופלבונים.

יתרונות סויה לנשים מוקד נוסף של מחקרים שחקרו תוספי סויה היה בנושאי בריאות נשים. עלתה השערה שבהתחשב בכך שאיזופלבונים נחשבים לפיטו-אסטרוגנים (מפגינים השפעות דמויות אסטרוגן ונקשרים לקולטני אסטרוגן), הם מתחרים על אתרי קולטני אסטרוגן ברקמת השד עם אסטרוגן אנדוגני, מה שעלול להפחית את הסיכון לסיכון לסרטן השד (Wu et al. 1998). ובכל זאת, הקשר בין צריכת סויה לסיכון לסרטן השד נותר בלתי חד משמעי. עם זאת, מחקרים אחרים הוכיחו השפעות חיוביות של תוספי חלבון סויה על שמירה על תכולת מינרלים בעצמות (Ho et al., 2003) והפחתת חומרת תסמיני גיל המעבר (Murkies et al., 1995).

דיאטות עתירות חלבון

צריכת חלבון מוגברת ותוספי מזון התמקדו בדרך כלל באוכלוסיות ספורטיביות. עם זאת, במהלך השנים האחרונות דיאטות עתירות חלבון הפכו לשיטה המשמשת את האוכלוסייה הכללית כדי לשפר את הירידה במשקל. הדיאטה דלת הפחמימות, עשירה בחלבון ועתירת השומן שמקדם אטקינס עשויה להיות הדיאטה הפופולרית ביותר המשמשת כיום לירידה במשקל בארצות הברית (Johnston et al., 2004). הבסיס מאחורי דיאטה זו הוא שחלבון קשור לתחושות שובע והפחתה מרצון בצריכת הקלוריות (Araya et al., 2000; Eisenstein et al., 2002). מחקר שנערך לאחרונה הראה שדיאטת אטקינס יכולה לייצר ירידה גדולה יותר במשקל לאחר 3 ו-6 חודשים מאשר דיאטה דלת שומן ופחמימות המבוססת על הנחיות תזונה של ארה"ב (Foster et al., 2003). עם זאת, עלו חששות בריאותיים פוטנציאליים בנוגע לבטיחות של דיאטות עתירות חלבון. בשנת 2001, איגוד הלב האמריקני פרסם הצהרה על חלבון תזונתי והפחתה במשקל והציע כי אנשים העוקבים אחר דיאטה כזו עלולים להיות בסיכון פוטנציאלי למחלות מטבוליות, לב, כליות, עצם וכבד (St. Jeor et al., 2001).

צריכת חלבון וסיכון למחלות מטבוליות

אחת הדאגות העיקריות עבור אנשים העוסקים בתזונה עתירת חלבון ודלה בפחמימות היא הפוטנציאל להתפתחות של קטוזיס מטבולי. ככל שמאגרי הפחמימות מצטמצמים, הגוף מסתמך יותר על שומן כמקור האנרגיה העיקרי שלו. הכמות הגדולה יותר של חומצות שומן חופשיות המשמשות את הכבד לאנרגיה תגרום לייצור ושחרור גדול יותר של גופי קטון במחזור הדם. זה יגדיל את הסיכון לחמצת מטבולית ועלול להוביל לתרדמת ולמוות. מחקר קליני מרובה אתרים לאחרונה (Foster et al., 2003) בדק את ההשפעות של דיאטות דלות פחמימות ועתירות חלבון ודיווח על עלייה משמעותית בגופי קטון במהלך שלושת החודשים הראשונים של המחקר. עם זאת, ככל שמשך המחקר נמשך אחוז הנבדקים עם ריכוזי קטון חיוביים בשתן הצטמצם, וכעבור שישה חודשים לא היו קטונים בשתן באף אחד מהנבדקים.

סיכון חלבונים תזונתיים ומחלות לב וכלי דם לדיאטות עתירות חלבון הוצעו גם השפעות שליליות על פרופילי השומנים בדם ולחץ הדם, מה שגורם לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם. זה נובע בעיקר מצריכת שומן גבוהה יותר הקשורה לדיאטות אלו. עם זאת, זה לא הוכח באף מחקר מבוקר מדעית. Hu et al., (1999) דיווחו על קשר הפוך בין חלבון תזונתי (מהחי וירקות) לבין הסיכון למחלות לב וכלי דם בנשים, וג'נקינס ועמיתיו (2001) דיווחו על ירידה בפרופילי השומנים באנשים שצורכים דיאטה עתירת חלבון. יתר על כן, לצריכת חלבון הוכח לעתים קרובות קשר שלילי עם לחץ הדם (Obarzanek et al., 1996). לפיכך, נראה כי החשש לסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם מתזונה עתירת חלבון אינו מוצדק. ככל הנראה, משקל הגוף המופחת הקשור לסוג זה של דיאטה מקל על השינויים הללו.

בספורטאי כוח שצורכים דיאטות עתירות חלבון, דאגה מרכזית הייתה כמות המזון שנצרך עשיר בשומנים רוויים. עם זאת, באמצעות מודעות טובה יותר וחינוך תזונתי רבים מהספורטאים הללו מסוגלים להשיג את החלבון שלהם ממקורות שממזערים את כמות השומן הנצרכת. למשל, הסרת העור מהעוף, צריכת דגים ובשר בקר רזה וחלבוני ביצה. בנוסף, זמינים תוספי חלבון רבים המכילים מעט או ללא שומן. עם זאת, יש להכיר בכך שאם חלבון מוגבר אכן מגיע בעיקר מבשר, מוצרי חלב וביצים, ללא קשר לצריכת שומן, סביר להניח שתהיה עלייה בצריכת שומן רווי וכולסטרול.

חלבון תזונתי ותפקוד כליות הדאגה העיקרית הקשורה לתפקוד הכלייתי היה התפקיד שיש לכליות בהפרשת חנקן והפוטנציאל של דיאטה עתירת חלבון להלחיץ יתר על המידה את הכליות. אצל אנשים בריאים לא נראה שיש השפעות שליליות של דיאטה עתירת חלבון. במחקר על מפתחי גוף הצורכים תזונה עשירה בחלבון (2.8 גרם·ק"ג-1) לא נראו שינויים שליליים באף בדיקות תפקודי כליות (Poortsman and Dellalieux, 2000). עם זאת, אצל אנשים עם מחלת כליות קיימת מומלץ להגביל את צריכת החלבון שלהם לכמחצית מרמת ה-RDA הרגילה לצריכת חלבון יומית (0.8 גרם·ק"ג-1·יום-1). הורדת צריכת החלבון נחשבת כמפחיתה את התקדמות מחלת הכליות על ידי הפחתת סינון יתר (Brenner et al., 1996).

דיאטות חלבון ועצמות עתירות חלבון קשורות לעלייה בהפרשת סידן. הדבר נובע ככל הנראה מצריכת חלבון מן החי, שהוא גבוה יותר בחומצות אמינו מבוססות גופרית מאשר חלבונים צמחיים (Remer and Manz, 1994; Barzel and Massey, 1998). חומצות אמינו מבוססות גופרית נחשבות לגורם העיקרי לסידן (איבוד סידן). המנגנון מאחורי זה קשור ככל הנראה לעלייה בהפרשת החומצה עקב צריכת חלבון מוגברת. אם הכליות אינן מסוגלות לחצץ את רמות החומצה האנדוגנית הגבוהות, מערכות פיזיולוגיות אחרות יצטרכו לפצות, כמו עצם. העצם פועלת כמאגר של אלקלי, וכתוצאה מכך משתחרר סידן מהעצם כדי לחצץ רמות חומציות גבוהות ולהחזיר את איזון החומצה-בסיס. הסידן המשתחרר מהעצם מתבצע באמצעות ספיגת עצם בתיווך אוסטאוקלסט (Arnett and Spowage, 1996). ספיגת עצם (אובדן או הסרה של עצם) תגרום לירידה בתכולת מינרל העצם ובמסת העצם (Barzel, 1976), מה שמגביר את הסיכון לשבר עצם ולאוסטאופורוזיס.

השפעת סוג החלבון הנצרך על ספיגת העצם נבדקה במספר מחקרים. Sellmeyer ועמיתיו (2001) בחנו את ההשפעות של צריכת חלבון מבעלי חיים לצמחים שונים בנשים מבוגרות (מעל 65 שנים). הם הראו שלנשים שצרכו את היחס הגבוה ביותר של חלבון מן החי לצומח היה סיכון גבוה כמעט פי 4 לשברים בירך בהשוואה לנשים שצרכו יחס חלבון מן החי לצומח נמוך יותר. מעניין לציין שהם לא דיווחו על כל קשר מובהק בין יחס החלבון מהחי לצומח וצפיפות המינרלים של העצם. תוצאות דומות הוצגו על ידי Feskanich et al (1996), אך באוכלוסיית נשים צעירה יותר (טווח גילאים = 35 - 59 ממוצע 46). לעומת זאת, מחקרים אחרים שבדקו אוכלוסיות נשים מבוגרות יותר הראו כי חלבון מוגבר מהחי תגביר את צפיפות המינרלים של העצם, בעוד שלעלייה בחלבון צמחי תהיה השפעה מורידה על צפיפות המינרלים של העצם (Munger et al., 1999; Promislow et al., 2002). . Munger ועמיתיו (1999) דיווחו גם על סיכון נמוך ב-69% לשבר בירך, מכיוון שצריכת חלבון מן החי גדלה באוכלוסייה גדולה (32,000) לאחר גיל המעבר. מחקרים אפידמיולוגיים גדולים אחרים אישרו גם צפיפות עצם מוגברת בעקבות דיאטות עתירות חלבון בקרב גברים מבוגרים ונשים כאחד (Dawson-Hughes et al., 2002; Hannan et al., 2000). Hannon ועמיתיו (2000) הוכיחו שצריכת חלבון מן החי באוכלוסייה מבוגרת, גדולה פי כמה מדרישת ה-RDA, גורמת להצטברות צפיפות עצם ולירידה משמעותית בסיכון לשברים. Dawson-Hughes et al (2002), לא רק הראו שחלבון מן החי לא יגביר את הפרשת הסידן בשתן, אלא גם היה קשור לרמות גבוהות יותר של IGF-I ולריכוזים נמוכים יותר של סמן ספיגת העצם N-telopeptide.

תוצאות סותרות אלו תרמו לבלבול לגבי צריכת חלבון ועצם. סביר להניח שגורמים אחרים ממלאים תפקיד חשוב בהמשך ההבנה של ההשפעה שיש לחלבונים בתזונה על איבוד או עלייה של עצם. לדוגמה, לצריכת סידן עשויה להיות תפקיד חיוני בשמירה על העצם. צריכת סידן גבוהה יותר גורמת ליותר סידן נספג ועשויה לקזז את ההפסדים הנגרמים מחלבון תזונתי ולהפחית את ההשפעה השלילית של החמצת האנדוגנית על ספיגת העצם (Dawson-Hughes, 2003). יתר על כן, מקובל להניח כי לחלבונים מן החי יש תכולה גבוהה יותר של חומצות אמינו המכילות גופרית לכל גרם חלבון. עם זאת, בחינה של טבלה 4 מראה כי ייתכן שהדבר אינו נכון לחלוטין. אם החלבון הגיע ממקורות חיטה, היה לו מ"ק של 0.69 לגרם חלבון, בעוד שחלבון מחלב מכיל 0.55 מ"ק לגרם חלבון. לפיכך, לחלק מהחלבונים מן הצומח עשוי להיות פוטנציאל גדול יותר לייצר יותר mEq של חומצה גופרתית לגרם חלבון מאשר חלק מהחלבונים מן החי (Massey, 2003). לבסוף, ספיגת עצם עשויה להיות קשורה לנוכחות או היעדר אלל קולטן ויטמין D. בנבדקים עם אלל ספציפי זה, עלייה משמעותית בסמני ספיגת עצם הייתה נוכחת בשתן לאחר 4 שבועות של תוספת חלבון, בעוד שבנבדקים ללא אלל ספציפי זה לא הייתה עלייה ב-N-telopeptide (Harrington et al., 2004). השפעת החלבון על בריאות העצם עדיין לא ברורה, אבל נראה שזה נבון לעקוב אחר כמות החלבון מהחי בתזונה עבור אנשים רגישים. זה עשוי להיות בולט יותר אצל אנשים שעשויים להיות להם הקדש גנטי לכך. עם זאת, אם צריכת חלבון מן החי משתנה על ידי חומרים מזינים אחרים (למשל סידן), ההשפעות על בריאות העצם עשויות להיות מופחתות.

חומצה פוטנציאלית כסולפט מחומצות אמינו המכילות גופרית.

Food	mEq per g of protein
Oatmeal	.82
Egg	.80
Walnuts	.74
Pork	.73
Wheat (whole)	.69
White Rice	.68
Barley	.68
Tuna	.65
Chicken	.65
Corn	.61
Beef	.59
Milk	.55
Cheddar	.46
Soy	.40
Peanuts	.40
Millet	.31
Almonds	.23
Potato	.23

Adapted from Massey, 2003.

צריכת חלבון וסיכון למחלות כבד איגוד הלב האמריקאי הציע כי לתזונה עתירת חלבון עשויה להיות השפעות מזיקות על תפקוד הכבד (St. Jeor et al., 2001). זה בעיקר תוצאה של חשש שהכבד ילחץ על ידי חילוף חומרים של צריכת חלבון גדולה יותר. עם זאת, אין ראיות מדעיות התומכות בטענה זו. Jorda ועמיתיו (1988) אכן הראו שצריכת חלבון גבוהה בחולדות מייצרת שינויים מורפולוגיים במיטוכונדריה של הכבד. עם זאת, הם גם הציעו ששינויים אלה אינם פתולוגיים, אלא מייצגים הסתגלות חיובית של הפטוציטים ללחץ מטבולי.

חלבון חשוב לכבד לא רק בקידום תיקון רקמות, אלא כדי לספק חומרים ליפוטרופיים כגון מתיונין וכולין להמרת שומנים לליפופרוטאינים להסרה מהכבד (Navder and Leiber, 2003a). החשיבות של דיאטות עתירות חלבון הוכרה גם עבור אנשים עם מחלת כבד ואלכוהוליסטים. דיאטות עתירות חלבון עשויות לקזז את העלייה בקטבוליזם החלבון הנראה עם מחלת כבד (Navder and Leiber, 2003b), בעוד שתזונה עתירת חלבון הוכחה כמשפרת את תפקוד הכבד אצל אנשים הסובלים ממחלת כבד אלכוהולית (Mendellhall et al., 1993).

השוואות בין מקורות חלבון שונים על ביצועים אנושיים

דיונים קודמים על תוספי חלבון וביצועים אתלטיים הראו השפעות חיוביות מחלבונים ממקורות שונים. עם זאת, רק מחקר מוגבל זמין על השוואות בין מקורות חלבון שונים ושינויים בביצועים האנושיים. לאחרונה, היו מספר השוואות בין קולוסטרום בקר לחלבון מי גבינה. הסיבה העיקרית להשוואה זו היא השימוש של חוקרים אלה בחלבון מי גבינה כקבוצת הפלצבו ברבים מהמחקרים שבדקו קולוסטרום של בקר (Antonio et al., 2001; Brinkworth et al., 2004; Brinkworth and Buckley, 2002; Coombes et al., 2001; al., 2002; Hofman et al., 2002). הסיבה היא שחלבון מי גבינה דומה בטעם ובמרקם לחלבון קולוסטרום בקר.

מחקרים שבוצעו בספורטאים שאינם עילית לא היו חד משמעיים לגבי היתרונות של קולוסטרום בקר בהשוואה לחלבון מי גבינה. מספר מחקרים הראו עלייה גדולה יותר במסת גוף רזה אצל אנשים המשלימים קולוסטרום בקר מאשר מי גבינה, אך ללא שינויים בביצועי סיבולת או כוח (Antonio et al., 2001; Brinkworth et al., 2004). עם זאת, כאשר הביצועים נמדדו בעקבות פעילות גופנית ממושכת (זמן להשלמת עבודה של 2.8 קילו ג'ק ק"ג-1 לאחר רכיבה של שעתיים), הוכח כי מינון תוסף של 20 גרם יום-1 ו-60 גרם יום-1 משפר משמעותית את הזמן ביצועי ניסוי ברוכבי אופניים תחרותיים (Coombes et al., 2002). תוצאות אלו עשויות להיות קשורות לשיפור יכולת חציצה לאחר תוספת קולוסטרום. Brinkworth ועמיתיו (2004) דיווחו שלמרות שלא נראו שינויים בביצועים בביצועי החתירה, החותרים המובחרים שנחקרו אכן הוכיחו יכולת חציצה משופרת לאחר 9 שבועות של תוספת עם 60 גרם יום-1 של קולוסטרום בקר בהשוואה לתוספי תזונה. עם חלבון מי גבינה. יכולת החציצה המשופרת לאחר תוספת קולוסטרום עשויה להשפיע גם על התוצאות שדווחו על ידי Hofman et al., (2002). במחקר זה שחקני הוקי שדה עילית הוסיפו 60 גרם יום-1 של קולוסטרום או חלבון מי גבינה למשך 8 שבועות. שיפור משמעותי יותר ניכר בביצועי ספרינט חוזרים ונשנים בקבוצה המשלימה קולוסטרום בהשוואה לקבוצה המשלימה חלבון מי גבינה. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה העלה שמערכת החציצה המשופרת שנראית בעקבות תוספת קולוסטרום אינה קשורה למערכת חציצה משופרת של פלזמה, וכי כל יכולת חציצה משופרת מתרחשת בתוך הרקמה (Brinkworth et al., 2004).

בהשוואה בין קזאין לתוספי חלבון מי גבינה, Boirie ועמיתיו (1997) הראו כי להאכלה של 30 גרם של קזאין לעומת מי גבינה הייתה השפעות שונות באופן משמעותי על גידול חלבון לאחר הארוחה. הם הראו שבעקבות צריכת חלבון מי גבינה מראה הפלזמה של חומצות אמינו מהיר, גבוה וחולף. לעומת זאת, קזאין נספג לאט יותר ויוצר עלייה הרבה פחות דרמטית בריכוזי חומצות אמינו בפלזמה. צריכת חלבון מי גבינה עוררה את סינתזת החלבון ב-68%, בעוד שצריכת קזאין עוררה את סינתזת החלבון ב-31%. כאשר החוקרים השוו מאזן לאוצין לאחר ארוחה לאחר 7 שעות לאחר בליעה, צריכת קזאין הביאה לאיזון לאוצין גבוה יותר באופן משמעותי, בעוד שלא נראה שינוי מהבסיס 7 שעות לאחר צריכת מי גבינה. תוצאות אלו מצביעות על כך שחלבון מי גבינה ממריץ סינתזה מהירה של חלבון, אך חלק גדול מחלבון זה מחומצן (משמש כדלק), בעוד שקזאין עשוי לגרום להצטברות חלבון גדולה יותר לאורך זמן ארוך יותר. מחקר שנערך לאחר מכן הראה כי בליעה חוזרת ונשנית של חלבון מי גבינה (כמות שווה של חלבון אך נצרכת על פני פרק זמן ממושך [4 שעות] בהשוואה לבליעה בודדת) יצרה חמצון לאוצין נטו גדול יותר מאשר ארוחה אחת של קזאין או מי גבינה ( Dangin et al., 2001). מעניין שגם קזאין וגם מי גבינה הם חלבונים מלאים אבל הרכב חומצות האמינו שלהם שונה. לגלוטמין ולאוצין תפקידים חשובים במטבוליזם של חלבון השריר, אך קזאין מכיל 11.6 ו-8.9 גרם של חומצות אמינו אלו, בהתאמה בעוד מי גבינה מכיל 21.9 ו-11.1 גרם של חומצות אמינו אלו, בהתאמה. לפיכך, קצב העיכול של החלבון עשוי להיות חשוב יותר מהרכב חומצות האמינו של החלבון.

במחקר שבחן את ההשפעות של קזאין ומי גבינה על הרכב הגוף ועל מדדי החוזק, 12 שבועות של תוספת על שוטרים עם עודף משקל הראו כוח וצבירת רקמות רזה משמעותית יותר בנבדקים שנבלעו קזאין בהשוואה למי גבינה (Demling and DeSanti, 2000). תוספת חלבון סיפקה צריכת חלבון יחסית של 1.5 גרם·ק"ג·יום-1. הנבדקים קיבלו השלמה פעמיים ביום בהפרש של כ-8-10 שעות.

רק מחקר אחד ידוע השווה תוספי קולוסטרום, מי גבינה וקזאין (Fry et al., 2003). לאחר 12 שבועות של תוספי תזונה, המחברים לא דיווחו על הבדלים משמעותיים במסת גוף רזה, כוח או ביצועי כוח בין הקבוצות. עם זאת, יש לבחון את תוצאות המחקר הזה בזהירות. הנבדקים היו מורכבים מגברים ונשים כאחד שעברו אימוני התנגדות למטרות פנאי. בנוסף, מספר הנבדקים בכל קבוצה נע בין 4-6 נבדקים לקבוצה. עם אוכלוסיית נבדקים הטרוגנית ומספר נבדקים נמוך, הכוח הסטטיסטי של מחקר זה היה נמוך למדי. עם זאת, המחברים אכן ניתחו גדלי אפקטים כדי להסביר את העוצמה הסטטיסטית הנמוכה. ניתוח זה לא שינה אף אחת מהתצפיות. ברור שדרוש מחקר נוסף בהשוואה של סוגים שונים של חלבון על שיפורי ביצועים. עם זאת, סביר להניח ששילוב של חלבונים שונים ממקורות שונים עשוי לספק יתרונות אופטימליים לביצועים.

מסקנות: אכן נראה שחלבון ממקורות מן החי הוא מקור חשוב לחלבון לבני אדם מינקות ועד לבגרות. עם זאת, יש להכיר בחששות הבריאותיים הפוטנציאליים הקשורים לתזונה של חלבון הנצרכת בעיקר ממקורות מן החי. עם שילוב נכון של מקורות, חלבונים צמחיים עשויים לספק יתרונות דומים כמו חלבון ממקורות מן החי. שמירה על מסת גוף רזה עלולה להפוך לדאגה. עם זאת, קיימים נתונים מעניינים לגבי יתרונות בריאותיים הקשורים לצריכת חלבון סויה.

אצל ספורטאים המשלימים את התזונה שלהם עם חלבון נוסף, הוכח כי קזאין מספק את התועלת הגדולה ביותר לעלייה בסינתזת חלבון למשך זמן ממושך. עם זאת, לחלבון מי גבינה יש יתרון ראשוני גדול יותר לסינתזת חלבון. הבדלים אלו קשורים לשיעורי הקליטה שלהם. סביר להניח ששילוב של השניים יכול להועיל, או שצריכה קטנה יותר אך תכופה יותר של חלבון מי גבינה עשויה להיות בעלת ערך רב יותר. בהתחשב במיעוט המחקר הבודק מקורות שונים לחלבון במחקרי תוספי ספורט, נראה כי מחקר נוסף מתבקש לבחון את היתרונות של מקורות חלבון שונים אלה.

מקורות: 

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26165970/

2. https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=J.+Food+Nutr.+Res.&title=Elemental+(Macro-+and+Microelements)+and+Amino+Acid+Profile+of+Milk+Proteins+Commercialized+in+Brazil+and+Their+Nutritional+Value&author=S.+Vieira+da+Silva&author=R.+Sogari+Picolotto&author=R.+Wagner&author=N.S.P.+dos+Santos+Richards&author=J.+Smanioto+Barin&volume=3&publication_year=2015&pages=430-436&

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25757896/

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18522489/

5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26007339/

6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570613/

7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21986479/

8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28894506/

9. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/627364v1

10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26988499/

11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25218972/

12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28841466/

13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29605324/

14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26527169/ 

15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26877644/ 

16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24976432/

17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24314863/

18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28590420/ 

19.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31035630/

20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25277886/

21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24174624/ 

22. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29725214/ 

23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29199432/ 

24. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2001721/

25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1400008/

26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7550257/

27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3182156/

28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10867064/

29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9164998/

30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12097670/

31. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10584048/

32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8601112/

33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9846851/