הורמון גדילה - קובי עזרא
הורמון גדילה אנושי (Human Growth Hormone) הוא מבין ההורמונים שמצויים בשימוש ע"י ספורטאים ומפתחי גוף המחפשים להשיג יתרון גדול יותר בבניית הגוף, השרירים ושיפור הביצועים הספורטיביים.
סומטוטרופין (הורמון גדילה אנושי) הוא 100% בדיוק זהים להורמון הגדילה האנושי שמיוצר באופן אנדוגני ע"י בלוטת יותרת המוח באדם.
הורמון גדילה סומאטרופין
למידע נוסף על הורמון גדילה:
הורמון גדילה למבוגרים
איך להגביר הורמון גדילה בטבעיות
סומטוטרופין בטיפול בחוסר הורמון גדילה ותסמונת טרנר בחולים ילדים: סקירה.
הורמון הגדילה (Growth hormone), הידוע גם בשם סומטוטרופין (somatotropin), הוא הורמון פפטיד המסונתז ומופרש ע"י תאים סומטוטרופים של בלוטת יותרת המוח הקדמית.
הפעולה העיקרית של הורמון הגדילה היא לעורר צמיחה לינארית אצל ילדים. עם זאת, הוא גם מטפח הרכב גוף בריא וזאת ע"י הגדלת השרירים והפחתת מסת השומן, שומר על רמות גלוקוז תקינות בדם ומקדם פרופיל שומנים תקין.
המאמר הנ"ל מספק סקירה כללית של הפתופיזיולוגיה הרגילה של ייצור ופעולה של הורמון גדילה.
היסטוריה של טיפול בהורמון הגדילה ובפיתוח הניסוח הנוכחי של הורמון הגדילה אנושי רקומביננטי הניתן כזריקות תת עוריות יומיות.
מאמר זה סוקר שניים מהאינדיקציות הוותיקות ביותר שאושרו ע"י ה- FDA לטיפול בהורמון הגדילה, מחסור בהורמון גדילה ותסמונת טרנר.
הפתוגנזה של הפרעות אלה, מנגנונים משוערים לגובה הקצר הקשור, וקריטריונים אבחוניים, עם סקירה של יתרונות מבחני הגירוי.
הסקירה כוללת גם המלצות עדכניות לטיפול בהורמון גדילה שיסייעו למקסם את הגובה הסופי של ילדים אלה, כמו גם נתונים המדגימים את היעילות והבטיחות של טיפול בהורמון גדילה באוכלוסיות אלה.
פתופיזיולוגיה של הורמון גדילה
הורמון הגדילה (סומטוטרופין), הוא הורמון פפטיד המסונתז ומופרש ע"י הסומטוטרופים של בלוטת יותרת המוח הקדמית. ההשפעה העיקרית של סומטוטרופין היא קידום צמיחה לינארית אצל ילדים, כלומר צמיחה לגובה בילדים.
הפרשתו פועמת ונשלטת בעיקר ע"י הורמון משחרר Growth hormone-releasing hormone (GHRH) (מעורר), ע"י סומטוסטטין (מעכב), ובמידה פחותה ע"י ההורמון גרלין (מעורר).
מערכת משוב מורכבת הכוללת גורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1), לפטין, גרלין, חומצות שומן חופשיות ומערכת העצבים המרכזית מווסתות את הפרשת ההורמון הגדילה.
כאשר משוחרר, הורמון הגדילה הוא נקשר לקולטן שלו בכבד ובסחוס, מה שמוביל לייצור IGF-1, אשר באמצעות מנגנונים אנדוקריניים ופראקרינים / אוטוקריניים, ואז מגרה את צמיחת העצם הליניארית.
הורמון הגדילה פועל באפיפיזה (צלחת גדילה) כדי להגדיל את הצמיחה הלינארית ע"י קידום בידול של prechondrocytes והרחבת אוסטאובלסטים.
לעורר צמיחה לינארית תקינה; עם זאת, היעדים הסלולריים המדויקים להשפעות הישירות של הורמון הגדילה נותרו חסרים בהגדרתם ברקמות מורכבות, כגון צלחת הגדילה.
תרומתם של הפעולות הישירות והעקיפות של הורמון הגדילה שנויה במחלוקת.
זרחון של JAK2 וקולטן הורמון הגדילה עצמו, ואחריו שינויים בפוספורילציה של מפעיל מתמר האותות של מסלול התעתיק (STAT) אשר לאחר מכן מעורר את שעתוק גני המטרה.
בכבד, הפעלת קולטן הורמון הגדילה מובילה לייצור מוגבר של חלבון 3 מחייב IGF-3 (IGFBP-3) ותת-יחידה תת-חומרית (ALS) המחברים את IGF-1 במתחם מחולק ובכך מגדילים את מחצית החיים שלו 9.
פעולות הורמון הגדילה
ההשפעות האנדוגניות והאקסוגניות של הורמון הגדילה כוללות ארבעה תחומים עיקריים.
1. ראשית, הורמון הגדילה מעורר צמיחת עצם לינארית כפי שנדון לעיל.
2. שנית, הורמון הגדילה מגביר את מסת העצם.
3. שלישית, הורמון הגדילה פועל על רקמת השומן כדי להגביר את הליפוליזה, לעכב ליפאז ליפופרוטאין, לעורר ליפאז רגיש להורמון, להפחית את הובלת הגלוקוז ולהפחית ליפוגנזה.
4. רביעית, הורמון הגדילה פועל על השרירים כדי להגביר את הובלת חומצות האמינו ועשוי להשפיע על התפלגות סיבי השריר.
לפיכך, בחולים עם מחסור בהורמון הגדילה (GHD), טיפול בהורמון הגדילה לא רק מגביר את מהירות הצמיחה הלינארית, אלא גם מקדם שמירה על הרכב גוף בריא (מוגבר שריר ומסת שומן מופחתת), רמות גלוקוז תקינות בדם ופרופיל שומנים.
פרמקולוגיה של הורמון גדילה
פיתוח תרופות הורמון גדילה
התקדמות מרובה בטיפול בחוסר הורמון גדילה חלה יותר מ- 50 שנה מאז שהחל הטיפול בשנת 1958.
בתחילה, הורמון גדילה זוקק מבלוטת יותרת המוח האנושית, הנגזרת מבלוטת יותרת המוח של בני אדם שנפטרו לאחרונה, ששימשה רק לילדים שסבלו מחסר בהורמון גדילה.
אספקה מוגבלת של ההורמון והעברת מחלת קרוזפלדט-ג'ייקוב (Creuzfeldt-Jacob Disease) בחלק מהחולים לאחר הטיפול הובילו להפסקת השימוש בהורמון גדילה אנושי מנפטרים בשנת 1985.
מבנה של הורמון גדילה נקבע בשנת 1972 והדבר הוביל למחקר ופיתוח של הורמון גדילה סינתטי.
בשנת 1979, Goeddel et al הביעו את הגן להורמון גדילה אנושי ב- Escherichia coli המאפשר לחיידקים לייצר הורמון גדילה אנושי בכמויות גדולות.
להורמון גדילה יש שתי איזופורמים ידועים, במשקל 22 kD ו- 20 kD.
ה- rhGH הראשון הזמין, פרוטרופין, היה הורמון פוליפפטיד המיוצר ע"י טכנולוגיית DNA רקומביננטי של גוף הכללה.
לפרוטרופין היו 192 חומצות אמינו ומשקל מולקולרי של 22 kDa.
מולקולה זו הכילה את הרצף הזהה של 191 חומצות אמינו הנמצאות בהורמון ההיפופיזה המקומית בתוספת מתיונין (met-GH) בקצה ה- N, תחילה נדרש להקל על התהליך הביוסינתטי באמצעות E. coli.
השימוש ב- met-GH היה קשור לפיתוח נוגדנים, אם כי בדרך כלל לא במגוון מנטרל גדילה.
בכל הצורות הנוכחיות של rhGH המשמשות כיום בפועל יש את רצף החומצות האמינו זהה של 191 המצוי בהורמון ההיפופיזה המקומית.
אין תגובות נוגדנים רלוונטיות ל- rhGH הנוכחי מכיוון שהוא מחקה את מבנה ה- GH האנושי.
אינדיקציות להורמון גדילה
קיימים עד היום 11 מצבים שאושרו ע"י מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), אשר הוכחו שהם יוכלו להינות מטיפול ב- rhGH.
המינון המשמש משתנה לפי גיל, פיזיולוגיה, אינדיקציה, תגובה לטיפול והעדפות פרטניות של הרופא המרשם.
בנוסף, טווח המינונים, לפחות עבור אינדיקציות ילדים, נובע גם מתוצאות ניסויים קליניים בהם בחירת המינון הראשוני התבססה על הימצאות מחסור בהורמון גדילה (מינונים נמוכים יותר) או (משוער) עמידות להורמון גדילה (מינונים גבוהים יותר).
יתר על כן, בחירת המינון מונעת לפעמים גם ע"י תקנות שנקבעו ע"י משלמי צד שלישי.
סקירה של מוצרים המכילים הורמון גדילה הקיימים בארה"ב מגלה כי אין מותג כל אישור לכל האינדיקציות.
אולם מכיוון שהתרופה הפעילה, סומטוטרופין, זהה בכל מוצר, רופאים רבים מרגישים בנוח להשתמש בכל מוצר מאושר לכל אינדיקציה מתאימה.
באופן דומה, בחלקים אחרים של העולם, מוצרי המכילים הורמון גדילה משמשים לעתים קרובות לסירוגין.
תהליך אישור התרופות באירופה באמצעות הסוכנות האירופית להערכת תרופות (EMEA) צפוי לאשר תכשירים חדשים של rhGH לאינדיקציות המאושרות למוצרים "ביו-סימילאריים".
מוצע ע"י Ranke et al כי יש להשתמש באישור מסוג זה, במידה וניתן, בזהירות שכן הבטיחות והיעילות עשויות להיות שונות בין מותגי התרופות למרות שהתרופה הפעילה דומה.
בסופו של דבר, הרופא המושכל ולעתים קרובות חברת הביטוח ישפיע על בחירת המוצר הורמון גדילה שנבחר עבור כל מטופל.
להלן אינדיקציות של מנהל המזון והתרופות (FDA) לטיפול בהורמון גדילה לרבות שנת האישור:
1985 מחסור בהורמון גדילה ילדים.
1993 אי ספיקת משנית לאי ספיקת כליות כרונית עד למועד השתלת הכליה.
1996 מחסור בהורמון גדילה למבוגרים.
1996 קטבוליזם מ- HIV בקרב מבוגרים.
1996 תסמונת טרנר.
2000 תסמונת פראדר ווילי.
2001 קטן לגיל ההיריון.
2003 קומה אידיופטית.
2003 תסמונת המעי הקצר.
2006 מחסור בגן SHOX.
2007 תסמונת נונאן.
קיצורים: GHRH, הורמון משחרר הורמון גדילה; GH, הורמון גדילה; GHBP, חלבון מחייב הורמון גדילה; IGF-1, גורם גדילה דמוי אינסולין -1; IGFBP-3, חלבון 3 המחייב גורם גדילה דמוי אינסולין; ALS, תת יחידה תת חומרית; STAT5b, מפעיל מתמר אותות של מסלול תמלול 5b.
מקורות:
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3262362/
אין תגובות:
הוסף רשומת תגובה